Клиогест - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "NOVO281".

Комбинированный препарат, содержащий эстроген и прогестаген, для непрерывной заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Эстрадиол: синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Устраняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе и смягчает симптомы менопаузы. Также предотвращает снижение костной массы в период менопаузы или при овариэктомии.

Норэтистерон: поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, то прием исключительно эстрогенов увеличивает риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Добавление прогестагена существенно снижает индуцированный эстрогеном риск гиперплазии эндометрия у женщин, не подвергавшихся гистерэктомии.

Ослабление симптомов менопаузы наступает в течение первых нескольких недель лечения.

Клиогест® представляет собой комбинированный препарат для непрерывной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), который назначают во избежание отмены регулярных кровотечений, связанных с циклической или последовательной ЗГТ.

Аменорея (прекращение регулярного менструального кровотечения и мажущих выделений) происходит у 94% женщин в течение 10-12 месяцев лечения. Менструальное кровотечение и/или появление мажущих выделений наблюдалось у 30% женщин в течение первых трех месяцев лечения и у 6% в период с 10 по 12-ый месяц лечения. Дефицит эстрогенов в период менопаузы связывают с увеличением скорости обновления костной ткани и снижением минеральной плотности костей. Действие эстрогенов на минерального плотность костей является дозозависимым. Считается, что этот эффект сохраняется до тех пор, пока продолжается лечение. После прекращения ЗГТ снижение костной массы происходит в такой же степени, как и у женщин, не проходивших лечение. Исследование WHIи мета-анализы различных исследований показывают, что широко распространенное применение ЗГТ одними эстрогенами или в сочетании с прогестагеном, назначаемое преимущественно здоровым женщинам, снижает риск переломов тазобедренного сустава, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. ЗГТ может также предотвращать переломы у женщин, минеральная плотность костной массы у которых низка, и/или с диагностированными случаями остеопороза, однако доказательства, подтверждающие это предположение, ограничены.

Действия препарата Клиогест® на минеральную плотность костей было показано с участием женщин в менопаузе (n = 327, включая 48 женщин, принимавших Клиогест®). Все женщины получали дополнительно 1000 мг кальция ежедневно. У женщин, принимавших Клиогест®, потеря костной массы в поясничной части позвоночника, в тазобедренных суставах, лучевой кости и во всем теле была существенно ниже в сравнении с женщинами, принимавшими плацебо с дополнением кальция. После 2-х лет лечения женщины, у которых минеральная плотность костей в поясничной части позвоночника, в шейке бедренной кости и бедренном вертеле сохранилась или выросла в процессе лечения препаратом Клиогест®, составляли 91%.

После перорального приема 17β-эстрадиола в микронизированной форме происходит его быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте. Первичный метаболизм 17β-эстрадиола в организме осуществляется в печени и других органах пищеварительной системы. Максимальная концентрация в плазме, составляющая приблизительно 44 пкг/мл (30-53 пкг/мл), достигается через 6 часов после приема одной таблетки Клиогест®. Период полувыведения 17β-эстрадиола составляет около 18 часов. Он циркулирует в крови в виде комплекса с глобулином, связывающим половые гормоны ГСПГ (37%), и альбумином (61%), и только 1-2% остается в несвязанном виде. Метаболизм 17β-эстрадиола происходит главным образом в печени и кишечнике, а также в органах-мишенях и включает образование менее активных и неактивных метаболитов, включая эстрон, катехолэстрогены и различные сульфаты эстрогена и глюкурониды.

Эстрогены выводятся вместе с желчью, где они частично гидролизуются и опять поступают в кишечно-печеночный кровоток (рециркуляция), а основная масса эстрогенов выводится из организма вместе с мочой в биологически неактивной форме.

После перорального приема норэтистерон быстро абсорбируется и превращается в норэтистерон (НЭТ). Первичный метаболизм норэтистерона также осуществляется в печени и другие органах ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме, составляющая примерно 9 нг/мл (6-11 нг/мл), достигается через 1 час после приема 1 мг. Период полувыведения составляет примерно 10 часов. НЭТ связывается с ГСПГ (36%) и альбумином (61%). К наиболее важным метаболитам НЭТ относятся изомеры 5α- дигидро-НЭТ и тетрагидро-НЭТ, которые выводятся главным образом с мочой в виде сульфата или конъюгатов глюкуронидов.

У пожилых людей фармакокинетические исследования не проводились.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) у женщин с симптомами дефицита эстрогенов, находящихся в постменопаузальном периоде более года.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде при наличии высокого риска переломов у тех пациенток, которые не переносят или которым противопоказаны другие лекарственные препараты, предназначенные для профилактики остеопороза.

Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

-Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата;

-установленная или подозреваемая эстрогензависимая опухоль (в т.ч. рак эндометрия);

-патологические кровотечения из половых органов неясной этиологии;

-нелеченная гиперплазия эндометрия;

-недавно перенесенные или в активной фазе венозные тромбоэмболические заболевания (тромбофлебит глубоких вен, тромбоз или тромбоэмболия легочной артерии);

-недавно перенесенные или в активной фазе артериальные тромбоэмболические заболевания (в том числе стенокардия, инфаркт миокарда);

-острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, при которых показатели функции печени не нормализовались;

-врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-рак молочной железы (установленный в анамнезе, а также подозрение на него);

-порфирия.

Если у пациентки имеется какое-либо из перечисленных ниже заболеваний и/или если это заболевание имело место ранее, и/или оно обострилось в процессе беременности или предшествующего гормонального лечения, то такая пациентка должна находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует принять во внимание, что эти заболевания могут рецидивировать или обостряться в процессе лечения препаратом Клиогест®, в особенности это относится к следующим заболеваниям:

- Лейомиома (фиброаденома матки) или эндометриоз.

-Факторы риска тромбоэмболии или тромбоэмболия в анамнезе (см. ниже).

-Факторы риска развития эстрогензависимых опухолей (например, наличие родственников 1-ой степени родства, страдающих раком молочной железы).

-Артериальная гипертензия.

-Заболевания печени (в т.ч. аденома печени).

-Сахарный диабет с или без поражения сосудов.

- Холелитиаз.

-Мигрень или сильные головные боли.

-Системная красная волчанка.

-Гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже).

-Эпилепсия.

-Бронхиальная астма.

-Отосклероз.

Прием препарата Клиогест® не показан во время беременности.

Если беременность наступает на фоне лечения препаратом Клиогест®, то лечение должно быть немедленно прекращено.

Данные, основанные на ограниченном количестве случаев беременности, в процессе которой пациентки принимали гормональные препараты, свидетельствуют о неблагоприятном влиянии норэтистерона на плод. При дозах, превышающих те, которые обычно используют при ЗГТ, наблюдалась маскулинизация плодов женского пола.

Результаты большинства проведенных к настоящему моменту эпидемиологических исследований, относящихся к непреднамеренному воздействию на плод сочетанных композиций эстрогенов и прогестагенов, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического действия.

Прием препарата Клиогест® не показан в период грудного вскармливания.

Опыт клинического применения

К побочным действиям, наиболее часто встречающимся в клинических исследованиях препарата Клиогест®, относятся вагинальные кровотечения и боли/болезненность в молочных железах, о которых сообщают приблизительно от 10% до 30% пациенток. Вагинальные кровотечения обычно имели место в первые месяцы лечения. Боль в молочных железах обычно исчезала после нескольких месяцев лечения. Все неблагоприятные явления, наблюдавшиеся в рандомизированных клинических исследованиях препарата Клиогест® или аналогичных препаратов ЗГТ с большей, по сравнению с плацебо, частотой, и которые, возможно, связаны с ЗГТ, представлены ниже.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Очень часто (> 1/10): боли или болезненные ощущения в молочных железах; вагинальные кровотечения.

Часто (>1/100; <1/10): отек или увеличение молочных желез; увеличение или рецидив фиброаденомы матки или развитие первичной фиброаденомы матки.

Инфекции и инвазии

Часто (>1/100; <1/10): вагинальный кандидоз или вагинит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто (>1/100; <1/10): задержка жидкости.

Нарушения психики

Часто (>1/100; <1/10): депрессия или обострение депрессии.

Нечасто (> 1/1 000; < 1/100): нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто (>1/100; <1/10): головная боль, мигрень или обострение мигрени.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто (>1/100; <1/10): тошнота, боль в животе, вздутие живота или ощущение дискомфорта в брюшной полости.

Нечасто (> 1/1 000; < 1/100): метеоризм или вздутие живота.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто (>1/100; <1/10): боли в спине; судороги в икроножных мышцах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто (>1/100; <1/10): периферические отеки; увеличение массы тела.

Нечасто (> 1/1 000; < 1/100): отсутствие эффекта действия препарата.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто (> l/l000; < 1/100): реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто (> l/l 000; < 1/100): тромбофлебит поверхностных вен.

Редко (> l/l0000; < 1/1000): легочная эмболия; тромбофлебит глубоких вен.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто (> l/l000; < 1/100): алопеция, гирсутизм, или угри; зудящая сыпь или крапивница.

Опыт пострегистрационного применения препарата

В дополнение к вышеперечисленным побочным реакциям, возникающим при приеме препарата Клиогест®, ниже перечислены те побочные реакции, которые, по общему мнению, возможно, относятся к лечению препаратом Клиогест®.

Частота появления таких побочных реакций может быть классифицирована как очень редко (<1/10000 пациенто- лет):

-Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): рак эндометрия

-Нарушения психики: бессонница, беспокойство, изменение либидо

-Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, нарушение мозгового кровообращения

-Нарушения со стороны органа зрения: нарушения зрения

-Нарушения со стороны сосудов: усугубление артериальной гипертензии

-Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда

-Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, рвота

- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, желчнокаменная болезнь, обострение желчнокаменной болезни

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: себорея, сыпь, ангионевротический отек

-Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: гиперплазия эндометрия, вульвовагинальный зуд

-Общие расстройства, и нарушения в месте введения: снижение массы тела, повышение артериального давления

Рак молочной железы

Согласно данным большого числа . эпидемиологических исследований и одного рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, проведенного организацией "Право Женщин на Здоровье" (WHI, Women’sHealthInitiativestudy), общий риск развития рака молочной железы возрастает с увеличением продолжительности курса ЗГТ.

Оценка относительного риска, полученная при повторном анализе оригинальных данных 51 эпидемиологического исследования (в которых более 80% женщин проходили курс ЗГТ только эстрогеном) и результат анализа данных эпидемиологического исследования "Миллион женщин" (MWS, Million Women Study), практически одинаковы: 1,35 (доверительный интервал 95%, 1,21-1,49) и 1,30 (доверительный интервал 95 %, 1,21-1,40) соответственно.

Результаты отдельных эпидемиологических исследований свидетельствуют в целом о более высоком риске развития рака молочной железы у женщин, проходящих курс комбинированной ЗГТ (эстроген плюс прогестаген) в сравнении с теми, кто принимал только эстрогены.

Данные исследования MWSсвидетельствуют о том, что в сравнении с женщинами, никогда не проходившими курс ЗГТ, применение различных типов комбинированной (эстрогены плюс прогестаген) ЗГТ ассоциировано с более высоким риском развития рака молочной железы (RR= 2,00, при 95% доверительном интервале: 1,88-2,12) в сравнении с теми, кто принимал только эстрогены (RR= 1,30, при 95% доверительном интервале 1,21-1,40) или принимал тиболон (RR=1,45, 95% доверительный интервал: 1,25-1,68).

По данным исследования WHIдля всех женщин, проходивших курс комбинированной ЗГТ эстрогенами плюс прогестагеном (CEE+ МРА) в течение 5,6 лет, риск составил 1,24 (95% доверительный интервал: 1,01-1,54) в сравнении с плацебо. Абсолютные показатели рисков, рассчитанные по данным MWSи WHI, представлены ниже:

Используя известную в среднем долю заболевания женщин раком молочной железы в развитых странах, в исследовании MWSустановили, что:

-Рак молочной железы диагностируется примерно у 32 из 1000 женщин, не применяющих ЗГТ, в возрасте между 50 и 64 годами.

-На 1000 женщин, проходящих или недавно прошедших курс ЗГТ, число дополнительных случаев развития рака молочной железы в течение соответствующего периода составит:

При заместительной терапии только эстрогеном

• между 0 и 3 (наиболее точная оценка = 1,5) при 5-ти летнем курсе
• между 3 и 7 (наиболее точная оценка = 5) при 10-ти летнем курсе

При комбинированной, эстроген плюс прогестаген, ЗГТ

• между 5 и 7 (наиболее точная оценка = 6) при 5-ти летнем курсе
• между 18 и 20 (наиболее точная оценка =19) при 10-ти летнем курсе.

В исследовании, проведенном WHI, установлено, что после курса лечения продолжительностью 5,6 лет у женщин в возрасте между 50 и 79 годами, развитие 8 дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы на 10 000 женщин может быть обусловлено комбинированной, эстроген плюс прогестаген, ЗГТ (СЕЕ + МРА). На основании проведенных в исследовании вычислений установлено, что:

- На 1000 женщин, принимавших плацебо, примерно 16 случаев развития инвазивного рака молочной железы может быть диагностировано за 5 лет.

-На 1000 женщин, которые принимали комбинированную, эстроген плюс прогестаген, ЗГТ (СЕЕ + МРА) число дополнительных случаев могло составить от 0-9 (наиболее точная оценка = 4) за 5 лет применения.

Число дополнительных случаев развития рака, молочной железы у женщин, которые принимают препараты ЗГТ, аналогично для женщин, которые начали ЗГТ, независимо от возраста к началу терапии (возраст между 45 и 65 годами) (смотри "Особые указания").

Рак эндометрия

Риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин с интактной маткой возрастает с увеличением продолжительности приема исключительно эстрогенов. В соответствии с данными эпидемиологических исследований по наиболее точной оценке риска ожидается, что примерно у 5-ти из 1000 женщин, не проходивших курс ЗГТ, может быть диагностирован рак эндометрия в возрасте между 50 и 65 годами. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, принимающих исключительно эстроген, по имеющимся данным варьируется от 2 до 12 раз, в сравнении с пациентками, не принимающими эстрогены. Добавление прогестагена к монотерапии только эстрогеном существенно снижает этот риск.

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось в связи с лечением комбинацией эстроген/прогестаген, относятся:

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, экссудативная полиморфная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.

- Возможная деменция (см. "Особые указания").

4 года.

Не использовать по истечении срока годности.