Клопидогрел - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки круглой, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне. На поперечном срезе - ядро от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y₁₂ рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов (см. подраздел "Фармакогенетика" раздела "Фармакологические свойства").

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражении церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается через 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней после прекращения приема клопидогрела.

В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдалось у женщин, но не было различий по удлинению времени кровотечения. В большом контролируемом исследовании CAPR1E(клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов с риском развития ишемических событий), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Всасывание

После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация (С_mах) неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается в среднем примерно через 45 мин после приема препарата и составляет 2,2-2,5 нг/л. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет не менее 50%.

Распределение

Invitroклопидогрел и его основной циркулирующий неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Invitroи invivoклопидогрел метаболизируется двумя основными путями: первый - гидролиз до неактивного производного карбоновой кислоты (основной определяемый метаболит клопидогрела) под действием эстераз; второй - окисление под действием изоферментов системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию фармакологически активного тиольного производного клопидогрела. В условиях invitroв метаболизме клопидогрела участвуют изоферменты CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит может быть выделен только в исследованиях invitro; в условиях invivoон быстро и необратимо связывается с P2Y₁₂ рецептором тромбоцитов, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

С_mах активного тиольного метаболита после однократного приема клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг вдвое выше, чем при приеме препарата в поддерживающей дозе 75 мг в сутки в течение 4 дней. Время достижения максимальной концентрации (TС_mах) активного тиольного метаболита составляет примерно 30-60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивной метки обнаруживается в моче и приблизительно 46% в кале. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения (Т_1/2) клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз Т_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксоклопидогрела.

Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся медленными метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные данные по частоте встречаемости фенотипов медленных метаболизаторов составляют 2% у лиц европеоидной расы, 4% у лиц негроидной расы и 14% у лиц монголоидной расы.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты детского возраста

Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25% ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелым поражением печени после ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной расовой принадлежности

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный или сниженный метаболизм, отличается у представителей различных расовых групп. Имеющиеся литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы недостаточны для того, чтобы оценить у них значение генотипирования изофермента CYP2C19 для прогнозирования развития ишемических осложнений.

Профилактика атеротромботических осложнений:

-у пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

-у пациентов с острым коронарным синдромом: без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); с подъемом сегмента ST(острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

-Повышенная чувствительность к клопидогрелу и/или другому компоненту препарата;

-тяжелая печеночная недостаточность;

-острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

-редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и период грудного вскармливания");

-детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

-При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

-при хронической почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (ограниченный клинический опыт применения);

-при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных и внутриглазных), и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2));

-у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, пероральными антикоагулянтами, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. раздел "Особые указания");

-при указании в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) в связи с возможностью развития перекрестных реакций (см. раздел "Особые указания");

-при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при одновременном применении с АСК, см. раздел "Особые указания").

Беременность

Исследования на животных не выявили прямых или непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и ввиду отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Данные об экскреции клопидогрела в грудное молоко у человека отсутствуют. В случае лечения клопидогрелом следует прекратить кормление грудью.

Для оценки частоты развития нежелательных явлений используют следующую классификацию ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (≥ 1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту развития нежелательного явления не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, пандитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия; частота неизвестна - приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, сывороточная болезнь; частота неизвестна - перекрестная гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например, тиклопидину, прасугрелу);

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепное кровоизлияние (несколько случаев со смертельным исходом), головная боль, парестезии, головокружение; очень редко - нарушения вкусового восприятия.

Нарушения психики: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто - ретинальное кровоизлияние, конъюктивальное кровоизлияние, гемофтальм.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - "синяки" (локальные подкожные кровоизлияния); нечасто - кожная сыпь и зуд, тромбоцитопеническая пурпура; очень редко - ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), экзема, плоский лишай, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эксфолиативная сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулопатия (в т.ч. гломерулонефрит), гиперкреатининемия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - забрюшинное кровоизлияние; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит (неинфекционный).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), интерстициальный пневмонит, бронхоспазм, эозинофильная пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов и/или тромбоцитов в периферической крови, нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - кровотечения из места пунктирования сосудов; очень редко - повышение температуры тела.