Ко-Расилез - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Препарат Ко-Расилез® является комбинацией двух гипотензивных препаратов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): алискирена, прямого ингибитора ренина, и гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика.

Алискирен

Алискирен - прямой ингибитор репина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью при приеме внутрь. Ингибируя ренин, алискирен тем самым ингибируетренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на этапе активации, блокируя превращение ангиотензиногена в ангиотензин I и снижая тем самым концентрацию ангиотензина I и ангиотензина II (АТП). 13 то время как другие средства, ингибирующие РААС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов АТП (АРАП)), вызывают компенсаторное повышение активности ренина в плазме крови, лечение алискиреном приводит к снижению активности ренина в плазме крови у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) примерно на 50-80%.

Повышение активности ренина плазмы крови связано с увеличением риска сердечно­сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у пациентов с АГ.

У пациентов с АГ при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме алискирена в дозе 300 мг/сут отношение остаточного антигипертензивного действия препарата к максимальному действию для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального антигипертензивного эффекта. который сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

Выраженность антигипертензивного эффекта не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

При применении алискирена в контролируемых исследованиях не отмечалось эффекта приема "первой дозы" (выраженное снижение АД) и влияния препарата на частоту сердечных сокращений (ЧСС). После прекращения терапии алискиреном отмечается медленное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома "отмены" и повышения активности ренина плазмы крови.

Комбинированная терапия алискиреном с тиазидным диуретиком (гидрохлоротиазидом), ингибитором АПФ (рамиприлом), блокатором "медленных" кальциевых каналов (амлодипином), антагонистом рецепторов ЛТП (валсартаном) и бета-адреноблокатором (атенололом) хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополни тельного снижения АД.

Гидрохлоротиазид

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na⁺) и хлора (Сl^-). Подавление ко-транспортной системы Na⁺и Сl^-, по- видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Сl^- в данной системе. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора возрастает примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками ионов калия и. следовательно, снижение содержания ионов калия в сыворотке крови.

А:тскирен/Гидрохлоротиазид

У пациентов с АГ при применении препарата Ко-Расилез^® 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов. При применении препарата снижение АД в значительной степени происходит уже в течение первой недели применения и достигает максимального эффекта в течение 4-х недель. Выраженность антигипертензивного эффекта препарата Ко-Расилез® не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела. После прекращения лечения препаратом Ко-Расилез^® отмечается постепенное возвращение АД к исходным значениям в течение 3-4 недель, без развития синдрома "отмены" и повышения активности ренина плазмы крови.

Препарат Ко-Расилез^® в дозах 150/12.5 мг и 300/12,5 мг у пациентов с исходным диастолическим артериальным давлением (ДАД) > 95 мм рт. ст. и менее 110 мм рт. ст. вызывал дозозависимое снижение АД (систолического/диастолического) от 17,6/11,9 мм рт. ст. до 21,2/14,3 мм рт. ст., соответственно, но сравнению с 7.5/6.9 мм рт. ст. в группе плацебо. Наибольшее снижение АД при применении препарата Ко-Расилез^® было достоверно больше, чем снижение АД на фоне монотерапии алискиреном или гидрохлоротиазидом в соответствующих дозах. Применение препарата Ко-Расилез® нейтрализовало повышение активности ренина плазмы крови, вызванное гидрохлоротиазидом.

Отмечалась также тенденция к большему снижению АД и более высокой степени контроля АД при применении препарата Ко-Расилез^® по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности у пациентов с дополнительными факторами риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (сахарный диабет, нарушение функции почек или наличие в анамнезе сердечно­сосудистых заболеваний).

Безопасность комбинированной терапии была сходной с соответствующими режимами монотерапии независимо от степени тяжести АГ, а также от отсутствия или наличия дополнительных факторов риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Частота развития выраженного снижения АД и связанных с этим нежелательных явлений у пациентов, получавших препарат Ко-Расилез®, включая пациентов в возрасте старше 65 лет, составляла от 1/1000 до 1/100 (градация частоты - "нечасто").

Алискирен

После приема внутрь время достижения максимальной концентрации (Т_mах) составляло около 1-3 ч. Абсолютная биодоступность - 2.6%. Прием пищи снижает максимальную концентрацию в плазме крови (С_mах) и площадь под кривой "концентрация- время" (AUC), однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата, поэтому его можно принимать независимо от приема пищи. Равновесная концентрация достигается в пределах 5-7 дней после приема внутрь (1 раз в сутки) и плазменная концентрация в равновесном состоянии приблизительно в 2 раза превышает таковую в начале лечения.

Алискирен равномерно распределяется в системном кровотоке после приема внутрь. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, указывая на то, что алискирен значительно распределяется во внесосудистом пространстве. Связь с белками плазмы крови умеренная (47-51%) и не зависит от концентрации алискирена в плазме крови. Средний период полувыведения из плазмы крови составляет около 40 ч (в интервале 34- 41 ч). Алискирен выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник. Около 1.4% от общей принятой дозы внутрь метаболизируется. Метаболизм алискирена происходит с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% дозы обнаруживается в моче. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч. С_mах и AUCалискирена линейно возрастают с повышением доз в пределах 75-600 мг.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция после приема внутрь быстрая (Т_mах около 2 ч). Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция, с конечным периодом полувыведения 6-15 ч.

В среднем повышение AUCносит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне. При многократном применении кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Кажущийся объем распределения - 4-8 л/кг. 40-70% циркулирующего в плазме крови гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрации примерно в 3 раза превышающих таковую в плазме крови. Абсолютная биодоступность после приема внутрь - 70%; более 95 % абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде почками.

При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак. Величина этого влияния небольшая и не имеет существенной клинической значимости.

Алискирен/Гидрохлоротиазид

После применения препарата Ко-Расилез^® Т_mах находится в пределах 1 ч для алискирена и 2,5 ч - для гидрохлоротиазида.

Скорость и степень абсорбции препарата Ко-Расилез^® эквивалентна биодоступности алискирена и гидрохлоротиазида в случае их применения в монотерапии. Прием пищи оказывает такое же влияние на биодоступность препарата Ко-Расилез^®, как и при монотерапии алискиреном и гидрохлоротиазидом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол, индекс массы тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику препарата Ко-Расилез^®.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку фармакокинетика алискирена и гидрохлоротиазида существенно не изменяется у пациентов с нарушением функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, коррекции начальной дозы препарата Ко-Расилез^® у данной категории пациентов не требуется.

Фармакокинетические особенности применения препарата Ко-Расилез у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Поскольку в состав препарата Ко-Расилез^® входит гидрохлоротиазид, препарат не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты с нарушением функции ночек

Фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести. Показатели AUCи Т_mах алискирена у пациентов с нарушением функции почек после однократного применения и после достижения равновесного состояния увеличивались в 0,8 - 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью тяжести нарушения функции почек не выявлено.

Не требуется изменения начальной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина более 30 мл/мин.).

При изучении фармакокинетики алискирена у пациентов с терминальной стадией хронической болезни ночек, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, было выявлено, что при однократном приеме 300 мг алискирена фармакокинетика препарата менялась незначительно. Продолжительность гемодиализа не оказывала влияния на фармакокинетику алискирена у данной категории пациентов. Следовательно, не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек.

При применении гидрохлоротиазида у пациентов с нарушением функции почек AUCи С_mах гидрохлоротиазида увеличиваются, при этом скорость выведения препарата снижается. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается почти в 2 раза, почечный клиренс гидрохлоротиазида снижается в значительной степени по сравнению нормальными значениями около 300 мл/мин.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

При применении препарата Ко-Расилез^® у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты в возрасте до 18 лет

Фармакокинетические особенности применения препарата Ко-Расилез® у пациентов моложе 18 лет не изучались.

-Беременность и период грудного вскармливания

-Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью)

-Анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин)

-Рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями

-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

-Одновременное применение препарата Ко-Расилез® с ингибиторами АПФ (иАПФ) и антагонистами рецептора ангиотензина II (АРА II) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

-Одновременный прием с сильным ингибитором Р-гликопротеинациклоспорином, итраконазолом

-Непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы (препарат содержит лактозу)

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (опыт клинического применения отсутствует), сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК), гипонатриемией, гиперкалиемией, с сахарным диабетом (из-за риска развития гиперкалиемии), пациентам, получающим препараты, способные повышать содержание калия в крови (в томчисле НПВП, ингибиторами АПФ, АРА II), пациентам с гипокалиемией и гипомагниемией (в том числе на фоне нефропатий, сопровождающихся потерей солей), пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV класс по классификации NYHA), пациентам с митральным или аортальным стенозом, и гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, пациентам с отягощенным аллергологическим анамнезом, системной красной волчанкой, пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперурикемией, повышенными уровнями холестерина и триглицеридов, при одновременном применении умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (кетоконазол, верапамил).

Беременность

Достаточных данных по применению алискирена у беременных нет. В экспериментальных исследованиях алискирен не оказывал тератогенного действия. Применение при беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их смерти. Алискирен, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у пациенток, планирующих беременность. Перед применением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток репродуктивного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств во время беременности. При наступлении беременности в период лечения алискиреном прием препарата следует немедленно прекратить.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых.

Поскольку безопасность применения препарата Ко-Расилез® при беременности не изучалась, препарат противопоказан беременным или пациенткам, планирующим беременность. При наступлении беременности во время лечения препаратом Ко-Расилез®, прием препарата следует прекратить как можно раньше.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли алискирен в грудное молоко. Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко.

Если прием препарата Ко-Расилез® необходим в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не было выявлено нежелательного воздействия алискирена на фертильность. Отсутствуют данные о воздействии алискирена на фертильность у человека.