Лекарственная форма
капсулыСостав
Состав на 1 капсулу:
активное вещество: кризотиниб - 200 мг, 250 мг.
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 2,00/2.50 мг, целлюлоза микрокристаллическая83,00/103.75мг, кальция фосфат 83.00/103.75 мг.
карбоксиметилкрахмал натрия 20,00/25,00 мг. магния стеарат 12.00/15.00 мг.
Состав желатиновой капсулы:
Дозировка 200 мг: корпус капсулы -желатин 44.27 мг. титана диоксид 1.33 мг, крышечка капсулы - желатин 29,55 мг, титана диоксид 0.60 мг. краситель железа оксид красный (Е 172) 0.25 мг.
Дозировка 250 мг: корпус капсулы - желатин 55.99 мг, титана диоксид 1.14 мг, краси тель железа оксид красный (Е 172) 0.47 мг.
крышечка капсулы - желатин 37,33 мг, титана диоксид 0.76 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,31 мг.
Состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, нропиленгликоль 3-7 %. краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28 %. аммиака раствор концентрированный 1-2%, калия гидроксид 0.05-0.1 %. вода очищенная 15-18%.Описание
Дозировка 200 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с наднисыо черного цвета "Pfizer" - на крышечке и "CRZ200" - на корпусе.
Содержимое капсулы - белый или слегка жел товатый порошок.
Дозировка 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета "Pfizer" - па крышечке н "CRZ250" - на корпусе. Содержимое капсулы - белый или слегка желтоватый порошок.
Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство, ингибиторАТХ
L.01.X.E.16 Кризотиниб
Фармакодинамика
Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецензоров тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния АЕК и отдельных ее мутаций). Кризотнниб является также ингибитором рецепторов фактора роста геиатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK. Кризотнниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность АЕК. и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимыс фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EME4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALKили МЕТ. Противоопухолевый эффект кризотинпба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакоди нами веского ингибирования фосфорилирования продуктов слияния АЕК (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.Фармакокинетика
После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) составляет от 4 до 6 ч. 11а фоне приема кризотинпба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотинпба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4.8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Сmax ) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)) в диапазоне доз 200 мг- 300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.
При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация дос тигается в течение 15 дней.
Абсолютная биодоступ ность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %.
У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUCinf и Сmax приблизительно па 14%. Таким образом, кризотипиб можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Метаболизм и выведение
В исследованиях in vitroбыло показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилированис с последующим конъюгированием О-деалкилированных метаболитов 2 фазы.
При однократном приеме кризотиниба терминальный период нолувывсдсния из плазмы крови составлял 42 ч.
При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 % и 22 % принятой дозы выводи тся через кишечник и ночки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и ночки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.
Распределение
Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitroсоставляет 91%. вне зависимости от концентрации.
Результаты исследований in vitroпозволяют предполагать, что кризотипиб является субстратом Р -гликопротеина.
Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мип до 60 мл/мин), так как равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациен го" с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.
После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа. AUC и Сmах кризотиниба повышались па 79 % и 34 %, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (cм. раздел "Способ применения и дозы"). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).
Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).
Пациенты с нарушением функции печени
Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени нс исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН.На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность ACT не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Так как кризотиниб в значительной степени метаболизирустся печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.
Возраст
Фармакокинетика кризотиниба нс меняется в зависимости от возраста.
Масса тела и пол.
Пол п масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.
Этническая принадлежность
Было установлено, что предполагаемая равновесная АПС у жителей Азии па 23-37 % выше, чем у представителей других этнических групп.
Применение у детей
Безопасность и эффективность кризотиниба у детей нс установлены.
Влияние на функцию сердца
У всех пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение частоты сердечных сокращений связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.
Показания
Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (АLК).
Противопоказания
Противопоказания:-гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
-нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;
-нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
-одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермеита CYP3A, а также с субстратами изофермеита CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
-беременность, период грудного вскармливания;
-детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью
Препарат Ксалкори® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc. предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел "Особые указания"), а также при нарушении функции печени.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори® н комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изофсрмснтом CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Беременность и лактация
Адекватных п хорошо контролируемых исследований применения кризотипиба в период беременности не проводилось.
Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста, или их партнеры, принимающие Ксалкори®. должны использовать адекватные методы контрацепции.
При применении препарата Ксалкори® в период беременности пли при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.
Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. 13 период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.
В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.
Побочные эффекты
Побочное действие
Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гспатотоксичность, ИЗЛ или нневмопит и удлинение интервала QT.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у > 25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз. снижение аппети та, повышенная утомляемость, головокружение и нейропатия.
| Частота нежелательных реакций представлена последующей классификации:
|
Со стороны органов чувств: очень частые - нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты нолей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).
Со стороны пищеварительной системы: очень частые- тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагня, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоееодипия, глоссит, хейлнт, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта. орофарингеальная боль); частые- диспепсия; нечастые- печеночная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта. Лабораторные показатели: очень частые- повышение активности "печеночных" трансаминаз* (АЛТ, ACT, гаммаглутамилтрансферазы), нарушение функции печени; частые- повышение активности щелочной фосфатазы.
Со стороны органов кроветвореня: очень частые - нейтропения (фебрильная нейтропения. снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; частые - лимфопения, анемия, снижение гемоглобина; нечастые - тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: очень частые- снижение аппетита; частые - гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы: очень частые- нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в том числе, моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизсстезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, ноли нейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.
Со стороны дыхательной системы: частые- ИЗЛ (острый респираторный дистресс- синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.
Со стороны кожных покровов: очень частые- сыпь.
Со стороны мочевыделншелытй системы: частые - множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс ночки.
Со стороны онорно-двнгательного аппарата: очень частые- боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабост ь, мышечная ат рофия.
Прочие: очень частые - отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы 200 мг и 250 мг По 10 капсул в ПВХ/алюминисвый блистер. По 1 или 6 блистеров вместе с инструкцией но применению в картонной пачке.Упаковка
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-001917Дата регистрации
29.11.2012Дата обновления информации
10.03.2014