Ксолар - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный или слабо опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневато­-желтого цвета.

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК, селективно связывающимся с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG₁ каппа антитело, содержащее человеческую стру ктурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.

Пациенты с атопической бронхиальной астмой

Омализумаб связывается с IgEи предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcɛRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.

При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой (БА) отмечается заметное уменьшение количества FcɛRI-рецепторов на поверхности базофилов. В клинических исследованиях у пациентов с БА концентрация свободного IgEв сыворотке крови дозозависимо уменьшалась в течение 1 часа после введения первой дозы препарата Ксолар® и сохранялась на достигнутом уровне в период между введением последующих доз.

При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение концентрации свободного IgEв сыворотке крови составляло более 96%.

Общая концентрация IgE(связанного и несвязанного) в сыворотке крови увеличивалась после применения первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE.

На 16 неделе после введения первой дозы препарата средняя концентрация общего IgEв сыворотке крови была в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения.

После отмены лечения препаратом обусловленное его действием увеличение концентрации общего IgEи уменьшение концентрации свободного IgEбыли обратимыми.

После полного выведения омализумаба из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgEв сыворотке крови. Концентрация общего IgEоставалась повышенной в течение 1 года после отмены препарата Ксолар®.

При применении препарата Ксолар® у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической БА отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений БА (определяемых как ухудшение течения БА. требующее применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

При применении препарата Ксолар® в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений БА и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

У пациентов с БА и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов БА и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений БА и улучшение качества жизни пациентов (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар® сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо.

При применении препарата Ксолар® у детей от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений БА по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне применения препарата Ксолар® в течение 28 недель у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений БА, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 недели терапии по сравнению с группой применения плацебо.

Пациенты с хронической идиопатической крапивницей

У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей (ХИК) из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgEи FcɛRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.

Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с ХИК заключается в снижении концентрации свободного IgEв крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcɛRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов ХИК снижается.

Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgEприводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcɛRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.

В клинических исследованиях у пациентов с ХИК, так же как и у пациентов с атопической БА, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению концентрации свободного IgEи повышению концентрации общего IgE. Максимальное снижение концентрации свободного IgEнаблюдалось через 3 дня после подкожного (п/к) введения первой дозы препарата Ксолар®.

После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, концентрация свободного IgEв сыворотке крови перед введением очередной дозы сохранялась на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. Концентрация общего IgEв сыворотке крови повышалась после введения первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб- IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE.

После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, концентрация общего IgEв сыворотке крови на 12 неделе от начала лечения была в 2-3 раза выше по сравнению с таковым до лечения и сохранялась на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения.

После отмены препарата Ксолар® в течение 16 недель последующего наблюдения концентрация общего IgEуменьшалась, а концентрация свободного IgEувеличивалась, приближаясь к исходным значениям.

При применении препарата Ксолар® в дозах 150 и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с ХИК наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12 неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения.

Всасывание

После п/к введения у пациентов с БА абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер.

Пациенты с атопической БА

После однократного п/к введения у взрослых и подростков с БА всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней.

После многократного введения омализумаба площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

Пациенты с ХИК

После однократного п/к введения у взрослых и подростков с ХИК всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 6- 8 дней. При применении омализумаба у пациентов с ХИК в диапазоне доз от 75 мг до 600 мг в виде однократной п/к инъекции фармакокинетика имеет линейный характер. Минимальная концентрация омализумаба в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению дозы при введении 75 мг, 150 мг или 300 мг каждые 4 недели.

Распределение

Invitroомализумаб с IgEобразует комплекс определенного размера. Invitroили invivoне наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярный вес которых превышал 1 млн дальтон.

В клинических исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Пациенты с атопической БА

У пациентов с атопической БА после п/к введения кажущийся объем распределения омализумаба составлял 78±32 мл/кг.

Пациенты с ХИК

На основании популяционной фармакокинетической модели было показано, что распределение омализумаба у пациентов с ХИК было сходно с таковым у пациентов с атопической БА.

Выведение

Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgEсыворотки крови.

Печеночная элиминация IgGвключает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgGтакже выводится с желчью.

Пациенты с атопической БА

У пациентов с БА период полувыведения омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял 2,4 ± 1,1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Пациенты с ХИК

На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ХИК период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3,0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, масса тела, индекс массы тела, исходная концентрация IgE, аутоиммунные антитела к FcɛRI-рецептору, одновременное применение лекарственных средств

Пациенты с атопической БА

У пациентов с БА не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой или этнической принадлежности, пола и индекса массы тела.

Пациенты с ХИК

У пациентов с ХИК не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента, массы тела, индекса массы тела, исходной концентрации IgE, аутоиммунных антител к FcɛRI-рецептору или одновременного применения блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Нарушения функции почек и печени

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с атопической БА или ХИК и нарушениями функции почек или печени не изучались.

Так как метаболизм препарата осуществляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой, нарушение функции печени и почек не оказывают на него влияния. Несмотря на то, что коррекция дозы омализумаба не требуется, препарат следует применять с осторожностью у пациентов данной категории.

- Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов 6 лет и старше.

- Лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов, у пациентов 12 лет и старше.

Повышенная чувствительность к омализумабу или к другому компоненту препарата.

Противопоказано применение препарата Ксолар® у пациентов с атопической БА в возрасте до 6 лет и у пациентов с ХИК в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Следует с осторожностью применять препарату пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, а также у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах).

При применении препарата Ксолар®, как и при любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Перед введением препарата Ксолар® необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.

Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось, В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgGпроникают через гемато-плацентарный барьер.

Человеческий IgGвыделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Учитывая возможность выделения препарата с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на ребенка, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациенток в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность у человека. Исследования продемонстрировали отсутствие нарушения мужской и женской фертильности у животных при применении многократных доз, превышающих 75 мг/кг.

Атопическая БА

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении препарата Ксолар® являются головная боль, реакции в месте инъекции, включая боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата. Большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести.

Для определения частоты развития нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований, были использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (< 1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - фарингит; редко - паразитарные инвазии.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - постуральная гипотензия, "приливы".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель, аллергический бронхоспазм; редко - отек гортани.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - тошнота, диарея, диспепсические явления.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность; нечасто - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.

На фоне терапии препаратом Ксолар® в клинической практике отмечались следующие НЯ (отдельные сообщения)

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2-х часов после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 часов после введения препарата Ксолар®), сывороточная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, припухлость суставов.

В клинических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие НИ:

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в верхнем отделе живота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела.

ХИК

Наиболее частыми НЯ при применении препарата Ксолар® у пациентов 12 лет и старше являются головная боль и назофарингит.

Представленные ниже НЯ отмечались у >1% пациентов во всех группах лечения и не менее чем на 2% чаще у пациентов, получавших препарат Ксолар® в рекомендованных дозах (150 мг и 300 мг), по сравнению с группой применения плацебо.

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для определения частоты для определения частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (< 1 /1000), очень редко (< 1 /10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головная боль в области придаточных пазух носа.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия. боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: часто - повышение температуры тела, реакции в месте инъекции, такие как отечность, эритема, боль, гематома, зуд, кровотечение, крапивница.

Анафилаксия

В пострегистрационном периоде частота встречаемости анафилактических реакций при применении препарата Ксолар® составила приблизительно 0,2% (из всех случаев анафилактических реакций на 500000 пациенто-лет).

Анафилактические реакции в анамнезе, не связанные с применением омализумаба, могут являться фактором риска развития анафилактической реакции на введение препарата Ксолар®.

Малигнизация

Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар® в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции.

Частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, и в контрольной группе оценивалась <1/100.

В наблюдательном исследовании при сравнении пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар®, и пациентов, получавших иное лечение продолжительностью до 5 лет, не было выявлено увеличения риска развития злокачественных новообразований.

У детей 6-12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар®, зарегистрировано не было.

Тромбоэмболические осложнения

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар®, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в том числе, летальный исход по неустановленным причинам).

При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1,32.

Гельминтные инвазии

Возможно участие IgEв иммунном ответе при развитии гельминтных инвазий. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с аллергическими заболеваниями и риском развития гельминтных инвазий при применении препарата Ксолар® отмечалась небольшое повышение частоты возникновения гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота развития гельминтных инвазий во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты развития гельминтных заболеваний).

Изменение количества тромбоцитов крови

При применении препарата Ксолар® в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормы, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением концентрации гемоглобина.

В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.

Данные других лабораторных исследовании

Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

По 0,5 мл (75 мг) и 1 мл (150 мг) в стеклянный шприц с закрепленной иглой с защитным колпачком.

По 1 предварительно заполненному шприцу с устройством для пассивной защиты иглы в поддон, закрытый этикеткой, вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.