Левосимендан-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный раствор от желтого или оранжево-желтого до коричневато-оранжевого цвета.

Левосимендан повышает чувствительность к кальцию сократительных белков, связываясь с тропонином С миокарда (связывание зависит от кальция), увеличивает силу сердечных сокращений, открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов и индуцирует расширение артерий, в том числе коронарных, и вен.

Invitroпродемонстрирована селективная ингибирующая активность левосимендана в отношении фосфодиэстеразы III. Значение этого эффекта при применении левосимендана в терапевтических концентрациях не установлено.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью положительное кальций зависимое инотропное и вазодилатирующее действие левосимендана приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению преднагрузки и постнагрузки, не ухудшая диастолическую функцию.

Левосимендан активирует ишемизированный миокард у пациентов после чрескожной транслюминальной ангиопластики коронарных артерий или тромболизиса.

Изучения гемодинамики у здоровых добровольцев и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект нагрузочной дозы (3 мкг/кг массы тела) и длительной инфузии (0,05-0,2 мкг/кг массы тела за 1 минуту). Левосимендан повышает сердечный выброс, ударный объем, увеличивает фракцию выброса и частоту сердечных сокращений (ЧСС), снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), давление заклинивания в капиллярах легких, давление в правом предсердии и общее периферическое сосудистое сопротивление.

При введении левосимендана в рекомендуемой дозе образуется один активный метаболит, который дает сходные с левосименданом гемодинамические эффекты. Они сохраняются в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана.

Инфузия левосимендана вызывает увеличение коронарного кровотока у пациентов, перенесших вмешательство на коронарных артериях, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты не сопровождаются значительным увеличением потребления миокардом кислорода.

Значительно снижает содержание эндотелина 1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

При соблюдении рекомендованной скорости введения левосимендан не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови.

Применение левосимендана в сочетании со стандартной терапией (за исключением внутривенного введения милринона) у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка ≤35% и одышкой в покое, показало, в большинстве случаев, улучшение, у меньшего числа пациентов состояние ухудшилось. У пациентов наблюдалось незначительное увеличение частоты смертности на 90 день по сравнению с плацебо (15% и 12% соответственно).

Показано, что исходный уровень систолического АД < 100 мм рт. ст. или диастолического АД < 60 мм рт. ст. повышают риск смертности.

Фармакокинетика левосимендана в терапевтических дозах от 0,05 до 0,2 мкг/кг/мин является линейной.

Всасывание и распределение

Объем распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами.

Связывание активных метаболитов (OR-1855 и OR-1896) с белками плазмы крови - 39% и 42% соответственно.

Метаболизм

Левосимендан в основном метаболизируется путем конъюгирования с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и конъюгатами цистеина. Только около 5% дозы левосимендана метаболизируется в тонком кишечнике путем окисления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции в системный кровоток биотрансформируется в плазме крови под действием N-ацетилтрансферазы до активного метаболита OR-1896. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. У "быстрых ацетиляторов" концентрации метаболита OR-1896 несколько выше, чем у "медленных". Однако это не отражается на клинически значимых гемодинамических эффектах левосимендана в рекомендуемых дозах.

В системном кровотоке в значительных количествах определяются только 2 метаболита - OR-1855 и OR-1896. У "медленных ацетиляторов" преобладает OR-1855, а у "быстрых" - OR-1896. Однако суммарное количество этих метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковые у "быстрых" и "медленных ацетиляторов". Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7-9 суток после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).

Invitroлевосимендан и метаболиты OR-1855 и OR-1896 в концентрации, создающейся при применении рекомендуемых доз левосимендана, не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Левосимендан не ингибирует CYP1A1, а его метаболизм не нарушается под воздействием CYP3Aингибиторов.

Выведение

Клиренс левосимендана составляет около 3,0 мл/мин/кг, а период полувыведения (Т_1/2) - около 1 часа. Более 95% дозы левосимендана выводится в течение 1 недели в виде неактивных метаболитов. Незначительная часть дозы (< 0,05%) выводится почками в неизмененном виде. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно, их период Т_1/2 около 75-80 часов. Концентрации OR-1855 и OR-1896 в плазме крови достигают максимума примерно через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно почками.

Фармакокинетика у отдельных групп патентов

При популяционном анализе не выявлено, что возраст, этническая принадлежность или пол влияют на фармакокинетику левосимендана. Однако объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при циррозе печени фармакокинетика левосимендана и его связывание с белками плазмы крови не отличаются от таковых у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика левосимендана и метаболитов OR-1855 и OR-1896 одинакова у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), за исключением того, что период полувыведения этих метаболитов несколько удлиняется при печеночной недостаточности средней степени тяжести.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика левосимендана сходна у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени фармакокинетические показатели могут быть несколько снижены. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у тех, которые находятся на гемодиализе, свободная фракция левосимендана слегка повышена, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) метаболитов OR-1855 и OR-1896 выше на 170%.

Предполагается, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести оказывает меньшее влияние на фармакокинетику метаболитов OR-1855 и OR-1896. Левосимендан не выводится при гемодиализе. Хотя метаболиты OR-1855 и OR-1896 выводятся при гемодиализе, их клиренс низкий (приблизительно 8-23 мл/мин).

Дети

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика левосимендана после однократного введения у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) сходна с таковой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась. Левосимендан не следует применять у детей.

Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) при неэффективности стандартной терапии и необходимости в инотропной терапии.

-Повышенная чувствительность к левосимендану или другим компонентам препарата;

-механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков;

-выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

-выраженная печеночная недостаточность (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пью);

-выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);

-выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин);

-желудочковая тахикардия по типу "пируэт" в анамнезе;

-возраст до 18 лет;

-нескорректированная гипокалиемия;

-нескорректированная гиповолемия;

-период грудного вскармливания.

Почечная и печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, тахикардия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий с высокой частотой сокращения желудочков, потенциально опасные для жизни аритмии, сопутствующая ишемия миокарда, анемия, гипокалиемия, удлинение интервала QTнезависимо от этиологии, одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, ишемическая болезнь сердца, беременность.

Нет достаточного опыта повторного применения левосимендана, а также опыта применения при сердечной недостаточности после хирургических вмешательств, при тяжелой хронической сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца, в сочетании с вазоактивными лекарственными средствами, включая лекарственные средства с инотропным эффектом (кроме дигоксина).

Нет данных по применению левосимендана при кардиогенном шоке, рестриктивной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, тяжелой недостаточности митрального клапана, разрыве миокарда, тампонаде сердца, остром инфаркте миокарда правого желудочка.

Опыта применения левосимендана у беременных женщин нет. В связи с этим левосимендан у беременных женщин можно применять только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода и/или ребенка.

Сведений о выведении левосимендана с грудным молоком нет. Женщины не должны кормить грудью при применении и в течение 14 дней после инфузии левосимендана.

Перечисленные ниже побочные эффекты, отмеченные при применении левосимендана, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия. Сообщалось о случаях возникновения фибрилляции желудочков.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипотензия вплоть до выраженной.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, запор, диарея, рвота.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение концентрации гемоглобина.

Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии неотложного состояния.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.