Лекарственная форма
раствор для подкожного введенияСостав
| Раствор 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) | Раствор 0,1 мг/мл (20 мкг/доза) | |||
| Компоненты | Содержание в 1 мл | Содержание в 1 дозе | Содержание в 1 мл | Содержание в 1 дозе |
| Действующее вещество | ||||
| Ликсисенатид | 0,05 мг | 0,01 мг | 0,1 мг | 0,02 мг |
| Вспомогательные вещества | ||||
| Глицерол 85 % | 18,0 мг | 3,6 мг | 18,0 мг | 3,6 мг |
| Натрия ацетата | 3,5 мг | 0,70 мг | 3,5 мг | 0,70 мг |
| тригидрат | ||||
| Метионин | 3,0 мг | 0,60 мг | 3,0 мг | 0,60 мг |
| Метакрезол | 2,7 мг | 0,54 мг | 2,7 мг | 0,54 мг |
| 1 М раствор хлористоводородной кислоты или 1 М раствор натрия гидроксида | до pH 4,5 | до pH 4,5 | до pH 4,5 | до pH 4,5 |
| Вода для инъекций | до 1 мл | до 0,2 мл | до 1,0 мл | до 0,2 мл |
Описание
Прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Гипогликемическое средство - глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонистАТХ
A.10.B.X.10 Ликсисенатид
Фармакодинамика
Механизм действия
Ликсисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида - 1 (ГПП-1). Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков. Действие ликсисенатида связано с его специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводящим к увеличению внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета клетками панкреатических островков в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию.
Показана тенденция к инсулинотропной активности ликсисенатида, включая увеличение биосинтеза инсулина и стимуляцию бета-клеток панкреатических островков у животных. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость повышения концентрации глюкозы в кровипосле приема пищи. Влияние наопорожнение желудка может такжеспособствовать снижению массытела.
Фармакодинамические эффекты
При введении 1 раз в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа ликсисенатид улучшает гликемический контроль за счет быстро развивающегося после его введения и продолжительного снижения концентрации глюкозы в крови после еды и натощак. Этот эффект ликсисенатида на концентрацию глюкозы в крови после еды был подтвержден в 4-недельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения ликсисенатида в комбинации с метформином с применением лираглутида 1,8 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином.
Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки продемонстрировал большее снижение площади под кривой концентрации глюкозы в крови после стандартного приема пищи (стандартный плотный завтрак), по сравнению с применением лираглутида 1,8 мг один раз в сутки. Эти наблюдения такжеподтвердились в 8-недельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения ликсисенатида с применением лираглутида, при введении перед завтраком, в комбинации с инсулином гларгин в сочетании или без сочетания с метформином. В этом исследовании уменьшение по сравнению с исходным значением AUC0:30-4-30ч концентрации глюкозы в крови после пробы со стандартной пищевой нагрузкой (стандартный плотный завтрак) составляло: вгруппе ликсисенатида-13,33 ч*ммоль/л (-240,15 ч*мг/дл), в группе лираглутида в дозе 1,2 мг -7,32 ч*ммоль/л (-131,82 ч*мг/дл) и в группе лираглутида в дозе 1,8 мг - 8,72 ч*ммоль/л (-157 ч*мг/дл).
Клиническая эффективность и безопасность
Влияние препарата Ликсумия® на гликемический контроль было изучено в 6-ти рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях и одном рандомизированном, открытом, контролируемом активным препаратом (эксенатидом) исследовании, в которые, в общей сложности, вошло 3825 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (ликсисенатид применялся у 2445 пациентов (48,2 % мужчин и 51,8 % женщин). 768 пациентов (447 пациентов были рандомизированы для приема ликсисенатида) были в возрасте ≥ 65 лет и 103 пациента (57 пациентов были рандомизированы для приема ликсисенатида) были в возрасте ≥75 лет.
Завершенные клинические исследования фазы III показали, что 90 % пациентов к концу 24- недельного периода лечения продолжали лечение препаратом Ликсумия® в поддерживающей дозе 20 мкг один раз в сутки.
Влияние на гликемический контроль
При применении препарата Ликсумия® отмечено большее, по сравнению с плацебо, снижение показателя гликозилированного гемоглобина (НbА1С) в крови (независимо от сопутствующего лечения). Кроме этого, препарат Ликсумия® при однократном введении в течение суток показал не меньшее снижение показателя НbА1С, чем эксенатид при двукратном введении в течение суток. Это влияние на снижение показателя НbА1С сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2-х лет.
Снижение показателя НbА1Сбыло достоверным при ежедневном однократном введении препарата Ликсумия®, как утром, так и вечером.
Добавление ликсисенатида к лечению пероральными гипогликемическими препаратами
Препарат Ликсумия® в сочетании с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, или с комбинациями этих препаратов в конце 24-недельного периода лечения, по сравнению с плацебо, показал клинически и статистически значимое снижение показателя НbА1С, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды (проба со стандартной пищевой нагрузкой).
Добавление ликсисенатида к монотерапии метформином
В плацебо-контролируемых исследованиях добавление ликсисенатида к метформину приводило к снижению показателя НbА1С на 0,83 % и снижению такового на 0,42 % при добавлении плацебо. Процент пациентов, достигших снижения показателя НbА1С до < 7%, составлял 43 % в группе ликсисенатида и 24 % в группе плацебо.
В контролируемом активным препаратом (эксенатид) исследовании в конце основного 24-недельного периода лечения однократное в течение суток введение препарата Ликсумия® показало не меньшее снижениепоказателя НbА1С, по сравнению сдвукратным в течение суток введением эксенатида (соответственно, на 0,79 % и 0,96 %,); при этом наблюдался практически одинаковый процент пациентов, достигших снижения показателя НbА1С до < 7 %: 48,5 % в группе ликсисенатида и 49,8 % в группе эксенатида.
Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и в сочетании с метформином
Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и в сочетании с метформином приводило к снижению показателя НbА1С на 0,85 % по сравнению с таковым при добавлении плацебо, составляющим -0,10%. Процент пациентов, достигших снижения показателя НbА1С до < 7%, составлял 36,4 % при добавлении ликсисенатида и 13,5% при добавлении плацебо.
Добавление ликсисенатида к комбинированнойтерапии, включающей базальный инсулин
Препарат Ликсумия® при его совместном применении с базальным инсулином в монотерапии, или с комбинацией базального инсулина с метформином, или с комбинацией базального инсулина с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины вызывал статистически значимое снижение показателя НbА1С и концентрации глюкозы через 2 ч после стандартного приема пищи по сравнению с плацебо. К концу основного 24-недельного периода лечения в группе препарата Ликсумия®, по сравнению с группой плацебо, наблюдалось большее снижение суточной дозы инсулина, по сравнению с его дозами до добавления к лечению препарата Ликсумия®.
При добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или в комбинации с метформином наблюдалось снижение показателя НbА1С на 0,74 % против -0,38 % при добавлении плацебо, а при добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины наблюдалось снижение показателя НbА1С на 0,77% против -0,11% при добавлении плацебо.
Влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови натощак
В плацебо-контролируемых исследованиях средние значения снижения концентрации глюкозы в плазме крови натощак, достигаемого при лечении препаратом Ликсумия® к концу 24-недельного периода лечения, находились в диапазоне от 0,42 ммоль/л до -1,19 ммоль/л.
Влияние на постпрандиальную (после приема пищи) концентрацию глюкозы в крови
Лечение препаратом Ликсумия®, независимо от сопутствующей терапии, приводило к статистически превосходящему эффект плацебо снижению 2-часовой постпрандиальной (определяемой через 2 ч после стандартного приема пищи) концентрации глюкозы в крови. К концу 24- недельного периода лечения во всех исследованиях, в которых проводилось определение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови, эго снижение 2- часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови находилось в диапазоне от 4,51 ммоль/л до -7,96 ммоль/л (по сравнению значениями 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови до применения препарата Ликсумия®); у 26,2%- 46,8 % пациентов наблюдались 2- часовые постпрандиальные концентрации глюкозы в крови ниже 7,8 ммоль/л.
Влияние на массу тела
Во всех контролируемых исследованиях лечение препаратом Ликсумия® в комбинации с метформином, базальным инсулином и/или пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины к концу основного 24-неделыюго периода лечения приводило к среднему снижению массы тела до - 2,96 кг, которое сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2-х лет.
Снижение массы тела не зависело от возникновения тошноты и рвоты.
Влияние на функцию бета-клеток панкреатических островков
Препарат Ликсумия® улучшает функцию бета-клеток панкреатических островков, определяемую с помощью гомеостатической модели для оценки функции бета-клеток (НОМА-β).
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n=20) после однократного введения препарата Ликсумия® было продемонстрировано восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы.
Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС)
В плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы не наблюдалось увеличения средних значений ЧСС.
В 4-недельном клиническом исследовании, по сравнению с лираглутидом вгруппе ликсисенатида (20 мкг 1 раз в сутки), ЧСС уменьшалось в среднем на 3,6 удара в минуту, а в группе лираглутида (1,8 мг 1 раз в сутки) ЧСС уменьшалось на 5,3 удара в минуту.
Влияние на артериальное давление (АД)
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы наблюдалось снижение средних значений систолического и диастолического АД на 2,1 мм рт. ст. и на 1,5мм рт. ст., соответственно.
Фармакокинетика
Абсорбция
После подкожного введения ликсисенатида пациентам с сахарным диабетом 2 типа скорость его абсорбции является высокой и не зависит от введенной дозы. Независимо от дозы и того, вводился ли ликсисенатид однократно или ежедневно многократно, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа медиана времени достижения максимальной концентрации ликсисенатида в крови (tmax) составляет 1-3,5 ч. Отсутствуют клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида, когда он вводится подкожно в область живота, область бедра или область плеча.
Распределение
Ликсисенатид имеет умеренную степень связи с белками крови у человека (55 %). Независимо от вводимой дозы, объем распределения после подкожного введения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа составляет 90-140 л после однократного введения и 90-120 л при повторном введении (в состоянии достижения равновесной концентрации ликсисенатида в крови).
Метаболизм
Как пептид, ликсисенатид выводится с помощью гломерулярной фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и метаболической деградацией, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вовлекаются в белковый обмен.
Выведение
После повторного введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа среднее значение периода полувыведения (t1/2) обычно находилось в диапазоне 1,5-4,5 ч, и среднее значение клиренса находилось в диапазоне 20-67 л/ч (в состоянии достижения равновесной концентрации ликсисенатида в крови).
Особые группы пациентов
Половая принадлежность
По данным анализа популяционных фармакокинетических данных половая принадлежность не влияет на фармакокинетику ликсисенатида.
Пациенты пожилого возраста
По данным анализа популяционных фармакокинетических показателей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и анализа фармакокинетических исследований, проведенных у лиц пожилого возраста без сахарного диабета, возраст не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида.
Этническая принадлежность
По данным фармакокинетических исследований, проведенных у лиц европеоидной расы, японцев и китайцев, этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику ликсисенатида.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Так как ликсисенатид выводится, главным образом, почками, не проводилось никаких фармакокинетических исследований у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида.
Пациенты с почечной недостаточностью
Не наблюдалось значимых различий в средних значениях клиренса, максимальной концентрации в крови (Сmах) и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) ликсисенатида при нормальной функции почек и при почечной недостаточности легкой степени. При увеличении степени тяжести недостаточности средние значения Сmах и AUCувеличивались.
Показания
Сахарный диабет 2 типа у взрослых для достижения гликемического контроля у пациентов, сахарный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией.
Препарат Ликсумия® показан в комбинации со следующими пероральными гипогликемическими лекарственными средствами:
-метформином,
-пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины,
-комбинацией этих лекарственных средств.
Препарат Ликсумия® показан в комбинации с базальным инсулином:
-в монотерапии,
-в комбинации с метформином,
-в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины.
Противопоказания
Противопоказания:-Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
-Беременность.
-Период грудного вскармливания.
-Сахарный диабет 1 типа.
-Диабетический кетоацидоз.
-Тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез.
-Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
-Дети и подростки до 18 лет.
С осторожностью
При панкреатите в анамнезе.
Беременность и лактация
Беременность
Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата Ликсумия® у беременных женщин. Исследования, проведенные у животных, продемонстрировали эмбрио- и фетотоксическое действие. Потенциальный риск применения препарата Ликсумия® во время беременности у человека неизвестен. Применение препарата Ликсумия® во время беременности противопоказано. Во время беременности рекомендуется применение инсулина. Если пациентка планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, лечение препаратом Ликсумия® следует прекратить.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли ликсисенатид в грудное молоко. Применение препарата Ликсумия® противопоказано во время периода грудного вскармливания (в связи с отсутствием опыта применения).
Побочные эффекты
Частота возникновения нежелательных реакций (HP) определялась следующим образом: очень часто: ≥ 10%; часто: ≥ 1% - < 10%; нечасто: ≥ 10 % - <1 %; редко: ≥ 0,01 % - < 0,1%; очень редко: < 0,01%.
В 8-ми крупных плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследованиях III фазы более 2600 пациентов получали препарат Ликсумия® в монотерапии или в комбинации с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины (в сочетании с метформином или без сочетания с метформином) или базальным инсулином (в сочетании с метформином, или без сочетания с метформином, или в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, или без сочетания с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины).
Наиболее частыми HP, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были тошнота и рвота. Эти реакции были, главным образом, слабовыраженными и преходящими.
Ниже представлены HP, сообщения о которых поступали из плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследований III фазы, которые за весь период лечения (включая период, превышающий основной 24-недельный период лечения в исследованиях, в которых лечение проводилось в общей сложности ≥ 76 недель) возникали с частотой > 5 % (если их частота была выше у пациентов, принимавших препарат Ликсумия®, по сравнению с пациентами, принимавшими все другие препараты сравнения, включая плацебо); а также с частотой ≥ 1 % у пациентов в группе препарата Ликсумия®, если их частота более чем в 2 раза превышала частоту возникновения этой HPу пациентов, получавших любой из препаратов сравнения (включая плацебо).
Инфекционные и паразитарные заболевания
ЧастоГрипп, инфекции верхних отделов дыхательных путей.
Нарушения обмена веществ и питания
Очень частоГипогликемия, протекающая с клинической симптоматикой (когда препарат Ликсумия® применяется в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и/или базальным инсулином).
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль.ЧастоГоловокружение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частоТошнота, рвота, диарея.ЧастоДиспепсия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
ЧастоБоли в спине.
Гипогликемия
У пациентов, получающих препарат Ликсумия® в монотерапии или в комбинации с метформином, гипогликемия с клиническими проявлениями развивалась часто, а ее частота у пациентов, которым вводился препарат Ликсумия®, была подобной таковой при введении плацебо во время всего периода лечения.
У пациентов, которым вводился препарат Ликсумия® в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином, частота развития гипогликемии, протекающей с клинической симптоматикой, была очень частой.
Во время всего периода лечения препаратом Ликсумия® частота возникновения протекающей с клинической симптоматикой гипогликемии была незначительно выше, чем при применении плацебо, когда препарат Ликсумия® применялся в комбинации:
- с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и метформином,
- с монотерапией базальным инсулином,
- с комбинацией базального инсулина и метформина.
За время всего периода лечения, когда препарат Ликсумия® применялся в сочетании с монотерапией пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 22,7 % пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия®, и у 15,2% у пациентов, получавших плацебо. Когда препарат Ликсумия® применялся в тройной комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и базальным инсулином, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 47,2 % пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и у 21,6 % пациентов, получавших плацебо.
В целом за весь период приема препарата в контролируемых клинических исследованиях III фазы частота возникновения тяжелой гипогликемии с клиническими проявлениями соответствовала градации "нечасто" (у 0,4 % у пациентов, получавших препарат Ликсумия®, и у 0,2 % у пациентов, получавших плацебо).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота и рвота были наиболее часто встречающимися HP, о которых сообщалось в течение основного 24-недельного периода лечения. Частота возникновения тошноты была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия (26,1 %), чем у пациентов, получавших плацебо (6,2 %). Частота возникновения рвоты также была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия® (10,5%), чем у пациентов, получавших плацебо (1,8 %). Эти HPбыли, главным образом, слабовыраженными и преходящими и возникали в течение первых 3-х недель после начала лечения. В течение последующих недель они постепенно уменьшались.
У пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия®, частота возникновения тошноты была ниже (24,5%), чем у пациентов, получавших лечение эксенатидом 2 раза в сутки (35,1%), а частота других HPсо стороны желудочно-кишечного тракта в обеих группах лечения была одинаковой.
Реакции в месте введения
Реакции в месте введения в течение 24-недельного периода лечения наблюдались у 3,9 % пациентов, получавших препарат Ликсумия®, в то время как у пациентов, получавших плацебо, они наблюдались с частотой 1,4 %. Большинство реакций были слабовыраженными по интенсивности и обычно не приводили к прекращению лечения.
Иммуногенность
В связи с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих белки или пептиды, после лечения препаратом Ликсумия® у пациентов возможно образование антител к ликсисенатиду. В конце 24-недельного периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у 69,4 % пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, имелись положительные результаты исследования на наличие антител к ликсисенатиду. Однако изменение показателя HbA1C, по сравнению с таковым до применения ликсисенатида, было одинаковым, вне зависимости от положительного или отрицательного результата анализа на наличие антител к ликсисенатиду. Из получавших лечение ликсисенатидом пациентов, у которых определялся показатель HbA1C, у 79,3 % имелся отрицательный результат анализа на наличие антител к ликсисенатиду или титр антител к ликсисенатиду был ниже нижней границы возможности его количественного определения, а у остальных 20,7 % пациентов имелись количественно определяемые титры антител к ликсисенатиду.
Не наблюдалось каких-либо различий в общем профиле безопасности у пациентов в зависимости от статуса антител к ликсисенатиду, за исключением увеличения частоты реакций в месте введения у антитело-позитивных пациентов. Большинство реакций в месте введения были слабовыраженными, независимо от наличия или отсутствия антител к ликсисенатиду.
Отсутствовала перекрестная иммунологическая реактивность с нативным глюкагоном или эндогенным ГПП-1.
Аллергические реакции
Аллергические реакции, возможно связанные с применением ликсисенатида (такие как анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивница) в течение основного 24-недельного периода лечения, наблюдались у 0,4 % пациентов, получавших препарат Ликсумия®, по сравнению с менее чем 0,1 % пациентов в группе плацебо.
Преждевременное прекращение применения препарата
Частота прекращения лечения препаратом из-за возникновения нежелательных реакций составляла 7,4 % в группе препарата Ликсумия® и 3,2 % в группе плацебо. Наиболее частыми HP, приводящими к отмене лечения в группе препарата Ликсумия®, были тошнота (3,1 %) и рвота (1,2 %).
Форма выпуска/дозировка
Раствор для подкожного введения 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 0,1 мг/мл (20 мкг/доза).Упаковка
По 3 мл препарата в картридж из бесцветного стекла (тип I). Картридж укупорен с одной стороны пробкой (ламинат из синтетической изопреновой резины и бромбутиловой резины), обжатой алюминиевым колпачком, с другой стороны закрыт притертым поршнем из бромбутиловой резины. Картридж вмонтирован в одноразовую шприц-ручку.
Для раствора 0,05 мг/мл (10 мкг/доза): по 1 шприц-ручке вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, снабженную фиксатором.
Для раствора 0,1 мг/мл (20 мкг/доза): по 1, 2 или 6 шприц-ручек вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, снабженную фиксатором.
Комплект: по 1 шприц-ручке с раствором 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 1 шприц-ручке с раствором 0,1 мг/мл (20 мкг/доза) вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, снабженную фиксатором.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-002737Дата регистрации
02.12.2014Дата обновления информации
13.03.2016