Метортрит - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибированием синтеза противовоспалительных цитокинов IL-1 (Интерлейкин 1), ФНО-α (Фактор некроза опухоли альфа)), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов IL-4 (Интерлейкин 4), IL-10 (Интерлейкин 10) и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией клеток кожи. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Всасывание и распределение

При в/м введении Сmax метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для пациентов с лейкемией характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.

Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима при внутримышечном и подкожном введении одинаковой дозы препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.

После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения - около 0.4-0.8 л/кг (40%- 80% от массы тела).

Связывание с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколом, фенитоином.

При приеме в терапевтических дозах, метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Примерно 10% введенного метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат.

Выведение

Средние значения Т1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м² составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, Т1/2 составляет от 8 до 17 ч.

От 80 до 90% полученной дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Примерно 5-20% метотрексата и 1 -5% 7-гидрометотрексата выводится с желчью с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или плевральный выпот, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением, происходит кумуляция метотрексата в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

- Ревматоидный артрит у взрослых;

- полиартритная форма ювенильного идиопатического артрита в случае недостаточного терапевтического ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);

- тяжелая форма псориаза у взрослых пациентов, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности стандартной терапии, включая фототерапию, PUVA-терапию и применение ретиноидов;

- тяжелая форма псориатического артрита у взрослых пациентов.

- Повышенная чувствительность к метотрексату и/или к любому другому компоненту препарата;

- выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин);

- выраженная печеночная недостаточность;

- злоупотребление алкоголем;

- нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

- иммунодефицит;

- тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

- сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

- язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе;

- одновременное применение метотрексата в дозе ≥ 15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой;

- беременность;

- период грудного вскармливания.

Беременность

Метотрексат противопоказан во время беременности.

Прием метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз).

Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Фертильность

Пациенты репродуктивного возраста (женщины и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метортрит.

Кормление грудью

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

В соответствии с классификацией ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна -по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны сердечнососудистой системы.

Нечасто: васкулит (в качестве острых токсических симптомов).

Редко: перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, тромбоэмболия легочной артерии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Нечасто: панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства.

Редко: мегалобластная анемия.

Очень редко: тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения.

Первыми признаками этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата должно быть немедленно прекращено, если количество клеток крови значительно снижается.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень редко: сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus.

Частота неизвестна: сообщалось о случаях нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной форме простого герпеса.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость.

Нечасто: депрессия, спутанность сознания, головокружение, судороги.

Редко: изменение настроения.

Очень редко: боль, мышечная слабость или парестезия в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота), бессонница.

Частота неизвестна: звон в ушах.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко: тяжелые нарушения зрения.

Очень редко: конъюнктивит, ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

Нечасто: отдельные случаи возникновения лимфом, которые

регрессируют при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем клиническом исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита / альвеолита, в том числе фатального (независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом). Типичные симптомы: недомогание, сухой непродуктивный кашель, одышка. прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, лихорадка.

Если подозреваются такие осложнения, применение метотрексата прекращается немедленно и исключаются инфекции (в том числе пневмония).

Нечасто: фиброз легких.

Редко: фарингит, апноэ, бронхиальная астма, одышка и аномальные результаты инструментальных исследований функции легких.

Очень редко: пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: снижение аппетита, тошнота и рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), боль в животе, воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла, стоматит, диспепсия.

Часто: диарея (особенно в первые 24 -48 часов после применения метотрексата).

Нечасто: язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта.

Редко: энтерит, мелена, гингивит, синдром мальабсорбции.

Очень редко: рвота с кровью, токсический мегаколон.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто: повышение активности "печеночных" ферментов (АЛТ, ACT), повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина.

Нечасто: стеатоз печени, фиброз печени, цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений "печеночных" трансаминаз).

Редко: острый гепатит и гепатотоксичность.

Очень редко: реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность. Наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: экзантема, эритема, кожный зуд.

Нечасто: крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата), тяжелые токсические реакции, васкулит, аллергический васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Редко: изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная кожная сыпь.

Очень редко: острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко: стрессовые переломы, остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: воспаление и изъязвление мочевого пузыря, (возможно с

гематурией), дизурия (расстройство мочеиспускания).

Редко: почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия.

Очень редко: протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто: вагинит (воспаление влагалища)

Редко: олигоспермия, нарушения менструального цикла.

Очень редко: снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия.

Частота неизвестна: нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Частота неизвестна: сахарный диабет, метаболические нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто: при внутримышечном введении метотрексата - жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений) в месте инъекции.

Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.

Лабораторные и инструментальные данные:

Нечасто: Снижение концентрации сывороточного альбумина, гипогаммаглобулинемия. Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Не замораживать!