Микафунгин-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Механизм действия

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candidaspp. и значительно ингибирует активный рост гиф грибов рода Aspergillusspp.

Микафунгин invitroактивен в отношении различных видов грибов рода Candidaspp., в т.ч. Candidaalbicans, Candidaglabrata, Candidatropicalis, Candidakrusei, Candidakefyr, Candidaparapsilosis, Candidaguilliermondii, Candidalusitaniae,в отношении чувствительных к микафунгину видов грибов рода Aspergillusspp.: Aspergillusfumigatus, Aspergillusflavus, Aspergillusniger, Aspergillusterreus, Aspergillusnidulans, Aspergillusversicolor,а также диморфных грибов (Histoplasmacapsulatum, Blastomycesdermatitidis, Coccidioidesimmitis).Микафунгин invitroне активен против видов грибов рода Cryptococcusspp., Pseudallescheriaspp., Scedosporiumspp., Fusariumspp., Trichosporonspp. и Zygomycetesspp. Вероятность развития вторичной резистентности к микафунгину является очень низкой.

Таблица 1.

Минимальные ингибирующие концентрации микафунгина в отношении грибов рода

Candida

Препарат Микафунгин-натив вводят внутривенно. В диапазоне суточных доз 12,5-200 мг и 3-8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Данные о системной кумуляции микафунгина при повторном введении отсутствуют, равновесная концентрация устанавливается в течение 4-5 суток с момента начала применения.

Распределение

После внутривенного введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы крови (> 99 %) главным образом с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10-100 мкг/мл. Объем распределения при достижении равновесной концентрации (V_ss) составляет 18-19 л.

Метаболизм

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное М-1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина.

Несмотря на то, что invitroмикафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3Aне является основным путем метаболизма микафунгина invivo.

Выведение

Период полувыведения микафунгина (Т1/2) составляет 10-17 часов, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений микафунгина. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов, как при однократном, так и при повторных введениях, составляет 0,15-0,3 мл/кг в минуту и не зависит от дозы. Через 28 суток после однократного введения 25 мг ¹⁴С-микафунгина здоровым добровольцам только 11,6 % радиоактивной метки обнаруживается в моче, а 71,0 % - в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М-1 и М-2 обнаруживаются в плазме крови в следовых концентрациях, а метаболит М-5 составляет 6,5 % от исходного соединения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол и раса не оказывают существенного влияния на фармакокинетические параметры микафунгина.

Дети

У детей величина площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) пропорциональна дозе микафунгина в диапазоне 0,5-4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2-11 лет) примерно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12-17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорожденных (около 26 недель) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых.

Пациенты пожилого и старшего возрастов

При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 часа фармакокинетические параметры у пациентов пожилого и старшего возрастов (66-78 лет) существенно не отличаются от таковых у молодых (20-24 года).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика микафунгина незначительно отличается от фармакокинетики у здоровых добровольцев. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-12 баллов по шкале Чайлд-Пью) наблюдается снижение концентрации микафунгина в плазме крови и повышение концентрации гидроксида метаболита (М-5) в плазме крови по сравнению с данными, полученными у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушениями функции почек

Почечная недостаточность тяжелой степени (клубочковая фильтрация < 30 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику микафунгина.

1. Взрослые, в том числе пациенты пожилого и старшего возрастов, и подростки 16 лет и старше:

- лечение инвазивного кандидоза;

- лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется внутривенное применение противогрибковых лекарственных средств;

- профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или пациентов, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мкл) в течение 10 дней и более.

2. Дети, в том числе новорожденные, и подростки до 16 лет:

- лечение инвазивного кандидоза;

- профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или пациентов, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мкл) в течение 10 дней и более.

- Повышенная чувствительность к микафунгину, другим эхинокандинам или любому из вспомогательных компонентов препарата.

- Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Микафунгин следует назначать с осторожностью при одновременном применении с сиролимусом, нифедипином, интраконазолом и амфотерицином В.

Применение микафунгина может сопровождаться ухудшением функции печени (увеличение концентраций аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и общего билирубина, более чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В отдельных случаях может отмечаться более тяжелая дисфункция печени (гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом). У пациентов в возрасте до 2 лет увеличен риск развития гепатотоксичности.

В доклинических исследованиях у крыс при применении микафунгина в течение ≥ 3 месяцев наблюдалось появление локальных очагов измененных гепатоцитов и формирование печеночно-клеточных опухолей. Значимость этих наблюдений для клинического применения микафунгина у пациентов не установлена. В период терапии микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того, чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможно последующего образования опухолей печени, при значительном или персистирующем повышении концентраций АЛТ/АСТ рекомендуется отмена терапии микафунгином. Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно у следующих групп пациентов:

- пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени;

- пациенты с хроническими заболеваниями печени (предопухолевые состояния такие, как выраженный фиброз печени, цирроз печени, вирусный гепатит, неонатальные заболевания печени или врожденные ферментопатии);

- пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства, оказывающие гепатотоксическое и/или генотоксическое действие.

Клинического опыта применения микафунгина у беременных нет.

Поэтому препарат Микафунгин-натив следует применять во время беременности только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении терапии микафунгином следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения микафунгином для матери.

В исследованиях на животных отмечались токсические эффекты в отношении тестикул. Микафунгин может оказывать потенциальное влияние на репродуктивный потенциал мужчин.

Анализ данных по безопасности в зависимости от пола или расы показал отсутствие клинически значимых различий.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие "очень часто" - >10 %, "часто" - > 1 % и < 10 %, "нечасто" - > 0,1 % и < 1 %, "редко" - > 0,01 % и < 0,1 %, "очень редко" - <0,01 %, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".

Взрослые

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения, анемия; нечасто - панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия; редко - гемолитическая анемия, гемолиз; частота неизвестна - диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия; нечасто - гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, анорексия.

Нарушение психики: нечасто - бессонница, тревожность, нарушение сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса, гипергидроз.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто - флебит (преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами); нечасто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, гиперемия; частота неизвестна - шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто - диспепсия, запоры.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение концентраций щелочной фосфатазы, ACT, АЛТ, билирубина в плазме крови (включая гипербилирубинемию), изменение функциональных печеночных тестов; нечасто - печеночная недостаточность, повышение концентрации гаммаглутамилтранспептидазы, желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит; частота неизвестна - гепатоцеллюлярные поражения, в т. ч. случаи летального исхода.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение концентраций креатинина, мочевины в плазме крови, прогрессирование почечной недостаточности; частота неизвестна - нарушения функции почек, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - крапивница, зуд, эритема; частота неизвестна - токсические высыпания на коже, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - гипертермия, озноб; нечасто - образование тромба, боль в месте инъекции, воспаление в месте инфузии, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации лактатдегидрогеназы в плазме крови.

Дети

Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в два раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявлено увеличение концентраций АЛТ, ACTи щелочной фосфатазы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны сердца: часто - тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, гепатомегалия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в плазме крови.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.