Мирцера - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Препарат Мирцера - химически синтезированный представитель нового класса активаторов рецепторов эритропоэтина длительного действия. Метоксиполиэтиленгликоль- эпоэтин бета является ковалентным конъюгантом белка, полученного методом рекомбинантной ДНК, и линейного метоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ). Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета отличается от эритропоэтина наличием амидной связи между N-концевой аминогруппой или s-аминогруппой лизина, преимущественно Lys52 и Lys45, и метоксиполиэтиленгликольбутановой кислотой. Молекулярная масса метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета составляет примерно 60 кДа, включая 30 кДа молекулярную массу ПЭГ.

Препарат Мирцера® обладает отличной от эритропоэтина активностью на уровне рецептора и характеризуется более длительной ассоциацией с рецептором и более быстрой диссоциацией от рецептора, сниженной специфической активностью in vitro и повышенной активностью in vivo, а также увеличенным периодом полув ыведения, что позволяет вводить пререпарат Мирцера® 1 раз в месяц.

Механизм действия

Препарат Мирцера® стимулирует эритропоэз при взаимодействии с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках-предшественниках костного мозга.

Являясь основным фактором роста, необходимым для созревания эритроцитов, естественный эритропоэтин вырабатывается почками и высвобождается в кровяное русло в ответ на гипоксию. В ответ на гипоксию эритропоэтин взаимодействует с клетками-предшественниками эритроцитов и приводит к повышению образования эритроцитов.

Клиническая эффективность.

Коррекция анемии отмечена у 97.5% и 94.1% пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), не находящихся на диализе, при терапии препаратом Мирцера® 1 раз в 2 недели и 1 раз в месяц, соответственно. В первые 8 недель терапии гемоглобин (НЬ) превышал 130 г/л у 11.4% пациентов, получавших препарат Мирцера® 1 раз в 2 недели, и у 34% пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа, и превышал 120 г/л у 25.8% пациентов, получавших препарат Мирцера 1 раз в месяц, и у 47.7% пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа. У 93.3% пациентов с ХБП, находящихся на диализе, при терапии препаратом Мирцера® отмечена коррекция анемии. У пациентов, находящихся на диализе, при переводе с терапии дарбэпоэтином альфа или эпоэтином на терапию препаратом Мирцера® сохраняется стабильный целевой НЬ.

В группе поддерживающей терапии препаратом Мирцера, 1 раз в месяц, доля пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, с ответом на терапию была значительно выше по сравнению с группой поддерживающей терапии дарбэпоэтином альфа, 1 раз в месяц (p < 0,0001).

Фармакокинетические и фармакологические параметры позволяют вводить препарат Мирцера® 1 раз месяц в связи с увеличенным периодом полувыведения.

Период полувыведения (Т1/2) после внутривенного (в/в) введения препарата Мирцера® в 15-20 раз продолжительнее, чем при введении рекомбинантного человеческого эритропоэтана.

Фармакокинетические параметры препарата изучались у здоровых добровольцев и у пациентов с анемией и ХБП, находящихся и не находящихся на диализе.

У пациентов с ХБП клиренс и объем распределения метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтана бета не зависят от дозы.

Фармакокинетика препарата Мирцера® изучалась у пациентов с ХБП после однократного введения на 9 неделе и 19 или 21 неделе. Многократное введение не влияет на клиренс, объем распределения и биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета.

Введение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета 1 раз в 4 недели пациентам с ХБП не приводит к значимой кумуляции препарата, коэффициент кумуляции равен 1.03 при введении 1 раз в 4 недели. Коэффициент кумуляции при введении 1 раз в 2 недели равен 1.12. Результаты сравнения сывороточных концентрации метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета до и после проведения гемодиализа у пациентов с ХБП показали, что гемодиализ не оказьшает влияние на фармакокинетику препарата. У больных с ХБП, получающих и не

получающих диализ, различия в фармакокинетике отсутствовали.

Фармакокинетика, фармакодинамика и местная переносимость не зависят от места подкожной (п/к) инъекции препарата (плечо, передняя поверхность бедра, передняя брюшная cтенка), что подтверждается результатами исследования, проведенного на здоровых добровольцах. На основании данных результатов эти места одинаково подходят для п/к введения препарата Мирцера®.

Абсорбция после подкожного введения

Время достижения максимальной сывороточной концентрации метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при п/к введении пациентам с ХБП, находящимся на диализе, - 72 часа (медиана) и 95 часов после введения пациентам, не находящимся на диализе.

Абсолютная биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов, находящихся на диализе, и у пациентов, не находящихся на диализе, составляет 62% и 54%, соответственно.

Распределение.

У пациентов с ХБП объем распределения составляет 5 литров.

Экскреция

Т1/2 метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при в/в введении 134 часа (или 5.6 дней), а полный системный клиренс 0.494 мл/ч/кг. Т1/2 препарата при п/к введении - 139 часов у пациентов, находящихся на диализе, и 142 часа, у пациентов, не находящихся на диализе.

Фармакокинетика у специальных групп пациентов

Печеночная недостаточность: фармакокинетика метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев не отличается (см. раздел "Способ применения и дозы", подраздел "Дозирование в особых случаях").

Другие особые группы пациентов: коррекции начальной дозы метоксиполиэтиленгликоль- эпоэтина бета в зависимости от пола, расы, возраста не требуется.

У пациентов 65 лет и старше изменение начальной дозы не требуется.

У пациентов, находящихся и не находящихся на диализе, различия в фармакокинетике препарата отсутствуют.

Доклинические данные по безопасности.

Канцерогенностъ: долгосрочные исследования по изучению канцерогенности у животных не проводились. Препарат Мирцера® не вызвал пролиферативного ответа in vitro, при этом связывание препарата Мирцера® наблюдалось только в клетках-мишенях (клетках-предшественниках в костном мозге).

Нарушение фертильности: исследования на животных не выявили какого-либо отрицательного влияния препарата на фертильность.

Анемия при хронической почечной недостаточности (по классификации NKF K/DOQI - при хронической болезни почек).

Повышенная чувствительность к метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтину бета или к любому другому компоненту препарата.

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Беременность, период кормления грудью, гемоглобинопатии, эпилепсия, тромбоцитоз (число тромбоцитов более 500 х 109/л), поскольку безопасность и эффективность препарата Мирцера® для данных групп изучены недостаточно.

Безопасность и эффективность применения препарата Мирцера® у беременных изучены недостаточно.

Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о том, что препарат Мирцера® не оказывает прямого или косвенного вредного действия в отношении беременности, эмбрионального/феталыюго развития, родов или постнатального развития. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мирцера® беременным. Неизвестно, выводится ли метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с грудным молоком у человека. В исследовании на животных показано, что метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета выводится с материнским молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или отмене терапии должен решаться в зависимости от важности лечения для матери и грудного вскармливания для ребенка.

Клинические исследования

При применении препарата Мирцера® возникновение нежелательных реакций возможно примерно у 6% пациентов. Наиболее частой из них является повышение артериального давления (часто).

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: часто (> или = 1/100 н <1/10), нечасто (>или = 1/1000 и <1/100) и редко (>или = 1/10000 и <1/1000).

Таблица 3. Нежелательные реакции, связанные с терапией препаратом Мирцера®, зарегистрированные в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ХБП.

Все другие нежелательные реакции, связанные с терапией препаратом Мирцера®, сообщались редко и в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести. Данные нежелательные реакции могут быть обусловлены сопутствующими заболеваниями.

Изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях в ходе терапии препаратом Мирцера® наблюдалось незначительное снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

У 7.5% пациентов, получавших терапию препаратом Мирцера®, и у 4.4% пациентов, получавших терапию другими стимуляторами эритропоэза, наблюдалась тромбоците пения (количество тромбоцитов <100 х 10⁹/л).

Постмаркетинговые наблюдения

При применении препарата Мирцера® сообщалось о парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), вызванной образованием нейтрализующих антител к эритропоэтину (см. раздел "Особые указания"). В остальном профиль безопасности препарата соответствовал нежелательным реакциям, зарегистрированным при применении препарата Мирцера® в клинических исследованиях (см. раздел "Особые указания" и раздел "Фармакологическое действие", подраздел "Клиническая эффективность").

Раствор для подкожного и внутривенного введения, флаконы

По 50 мкг/1 мл, 100 мкг/1 мл, 200 мкг/1 мл, 300 мкг/1 мл, 400 мкг/1 мл, 600 мкг/1 мл, 1000 мкг/1 мл препарата во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 по ЕФ), укупоренные крышкой из бутилкаучука, обжатые алюминиевым колпачком и закрытые пластмассовой крышкой; цвет крышки соответствует цвету, которым выделена дозировка препарата на этикетке флакона и на пачке.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку; на пачке имеется контроль вскрытия упаковки с указанием места вскрытия.

Раствор для подкожного и внутривенного введения, шприц-тюбики

По 30 мкг/0.3 мл, 40 мкг/0.3 мл, 50 мкг/0.3 мл, 60 мкг/0.3 мл, 75 мкг/0.3 мл, 100 мкг/0.3 мл, 120 мкг/0.3 мл, 150 мкг/0.3 мл, 200 мкг/0.3 мл, 250 мкг/0.3 мл, 360 мкг/0.6 мл, 400 мкг/0.6 мл, 600 мкг/0.6 мл, 800 мкг/0.6 мл в шприц-тюбики, корпус которых изготовлен из стекла (гидролитический класс 1 по ЕФ), поршень - из пластмассы, с пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. Цвет поршня соответствует цвету, которым выделена дозировка препарата на этикетке шприц-тюбика и на пачке. На круглой рукоятке поршня имеется логотип <Roche>. С другой стороны шприц-тюбики укупорены наконечником из бутилкаучука, ламинированного фторполимером.

Шприц-тюбик помещен в прозрачный защитный пластмассовый контейнер с пружиной.

1 стерильная игла для инъекций помещена в герметично укупоренный пластмассовый контейнер с контролем вскрытия.

1 шприц-тюбик вместе с контейнером с иглой для инъекций помещен в прозрачную контурную ячейковую упаковку, герметично укупоренную. Контурная ячейковая упаковка вместе с инструкцией по применению помещена в картонную пачку.

Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы -1 год.

Шприц-тюбики - 3 года.