Митотан - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской.

Механизм действия

Митотан оказывает цитотоксическое воздействие на клетки надпочечников, также он, по-видимому, может угнетать функцию коры надпочечников без разрушения клеток.

Точный биохимический механизм его действия неизвестен. Существующие данные позволяют предположить, что митотан изменяет периферический метаболизм стероидов, а также непосредственно подавляет функцию коры надпочечников.

Прием митотана изменяет вненадпочечниковый метаболизм кортизола у человека, что приводит к снижению концентрации 17-гидроксикортикостероидов даже на фоне отсутствия снижения уровня кортикостероидов в плазме крови. По всей видимости, митотан вызывает увеличение образования 6-бета-гидрокси-холестерина.

Эффективность митотана отмечалась у пациентов, у которых уровень митотана в плазме превышал 14 мг/л.

Снижение функции надпочечников сопровождается снижением/исчезновением выраженности проявлений синдрома Кушинга у пациентов с секретирующей карциномой надпочечников и, в ряде случаев, вызывает необходимость проведения заместительной гормональной терапии.

Дети

У детей и подростков (n = 24 пациента, в возрасте 5 месяцев - 16 лет) с неоперабельной первичной опухолью, с рецидивом опухоли или метастазирующей опухолью. Назначение митотана в монотерапии или в сочетании с другими препаратами приводило к ремиссии сроком от 2 до 16 месяцев. Рецидив наблюдался у 40% детей, доля выживших через 5 лет составляла 49%.

Абсорбция

При назначении 2-3 г митотана в сутки была обнаружена высоко значимая корреляция между дозой и его концентрацией в плазме. Целевая концентрация митотана в плазме (14 мг/л) достигается у пациентов через 3-5 месяцев, суммарная доза митотана находится в диапазоне 283-387 г (среднее значение - 363 г). Пороговое значение 20 мг/л было достигнуто после приема суммарной дозы митотана около 500 г.

В другом исследовании 3 пациента с раком коры надпочечников получали митотан в соответствии с протоколом, допускающим быстрое увеличение принимаемых доз при хорошей переносимости: 3 г (в 3 приема) в первый день, 4,5 г- во второй день, 6 г - в третий день, 7,5 г - в четвертый день и 9 г - в пятый и последующие дни. Данная доза митотана сохранялась или снижалась в зависимости от нежелательных реакций и его концентрации в плазме.

У 2 из 3 пациентов концентрация митотана в плазме, превышающая 14 мг/л, была достигнута за 15 дней, при этом у одного из них концентрация митотана выше 20 мг/л была достигнута примерно через месяц. У ряда пациентов концентрация митотана в плазме может продолжать расти, несмотря на сохранение или даже снижение суточной дозы митотана.

Распределение

Данные вскрытия пациентов показывают, что митотан обнаруживается в большинстве тканей тела. Основным депо является жировая ткань.

Биотрансформация

Исследования метаболизма у человека обнаружили, что 1,1-(о,п-дихлордифенил) уксусная кислота (о,п’-ДДК) является основным циркулирующим метаболитом, а также присутствует небольшое количество 1,1-(о,п-дихлордифенил)-2,2 дихлорэтана (о,п-ДДЭ) - аналога митотана. Неизмененный митоган не обнаруживался в слюне или моче, преобладает о,п-ДДК, а также некоторые ее гидроксилированные метаболиты.

Элиминация

После внутривенного введения 25% дозы выводится с метаболитами в течение 24 часов. После прекращения приема митотан медленно выделяется из жировых депо, период полувыведения в конечной фазе колеблется от 18 до 159 дней.

Симптоматическое лечение прогрессирующей (неоперабельной, метастатической или рецидивирующей) формы рака коры надпочечников.

Влияние митотана на гормононепродуцирующий рак коры надпочечников не установлено.

-Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу, входящему в состав таблеток;

- беременность;

- детский возраст до 3 лет;

- период грудного вскармливания;

- тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность

- одновременный прием спиронолактона.

-Ожирение;

-гипофункция коры надпочечников;

-почечная и/или печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;

-беременность.

-одновременное применение с противосудорожными средствами, рифабутином, рифампицином, гризеофульвином, зверобоем продырявленным (Hypericumperforatum), сунитинибом, мидазоламом.

Имеющиеся ограниченные данные по применению митотана во время беременности указывают на возможность возникновения аномалий надпочечников плода. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Применение препарата Митотан в период беременности противопоказано.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а также непосредственно после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме. Необходимо принимать во внимание медленное выведение митотана из организма после прекращения его приема.

Из-за липофильной природы митотана существует высокая вероятность его выделения с грудным молоком лактирующих женщин. Грудное вскармливание противопоказано при приеме митотана, а также после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме.

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой их развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Таблица 1: Частота нежелательных реакций, определенная по данным литературы

Описание отдельных нежелательных реакций

Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства (от 10% до 100% пациентов). Эти нарушения обратимы при снижении дозы. Некоторые из этих реакций (анорексия) могут являться начальным проявлением нарушений со стороны центральной нервной системы.

Нежелательные реакции со стороны нервной системы возникают примерно у 40 % пациентов. Известны и другие нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы, например, расстройства памяти, агрессивность, центральный вестибулярный синдром, расстройство артикуляции и синдром Паркинсона.

Представляется, что серьезные нежелательные реакции связаны с кумулятивным действием митотана (прием высоких доз в течение длительного периода времени) и чаще всего возникают, когда концентрация митотана в плазме превышает 20 мг/л.

Нежелательные реакции со стороны нервной системы являются обратимыми и обычно исчезают после прекращения приема митотана и снижения его концентрации в плазме.

Кожная сыпь, отмечаемая у 5-25% пациентов, не связана с величиной принятой дозы. Лейкопения отмечается у 8-12% пациентов.

Удлинение времени кровотечения возникает часто (90%): несмотря на то, что точный механизм такой реакции неизвестен и его связь с митотаном или первопричинным заболеванием неясна, это следует учитывать при рассмотрении необходимости проведения хирургических вмешательств у больных, получающих терапию митотаном.

Активность "печеночных" трансаминаз (ГГТ, аминотрансфераза, щелочная фосфатаза) обычно увеличивается. Аутоиммунный гепатит отмечается у 7% пациентов. При снижении дозы митотана активность "печеночных" трансаминаз нормализуется. Отмечен случай развития холестатического гепатита.

Женщины в пременопаузе. Описаны случаи развития доброкачественных макроцист яичников (с такими симптомами, как боль в малом тазу, кровотечение).

Дети. При приеме митотана может наблюдаться замедление нейропсихического развития. В таких случаях следует провести исследование щитовидной железы, чтобы исключить возможность развития гипотиреоза, связанное с приемом митотана. Может также наблюдаться задержка роста. В одном случае у ребенка отмечалась энцефалопатия через 5 месяцев после начала лечения; этот случай был связан с увеличением уровня митотана в плазме до 34,5 мг/л. Через 6 месяцев после отмены на фоне вывода митотана из организма пациент клинически выздоровел.

Информирование о подозреваемых нежелательных реакциях

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблетокв банку полимерную для лекарственных средств с контролем первого вскрытия, укупоренную крышкой.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после окончания срока, указанного на упаковке.