Ньюпро - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Пластыри размером или 10 см² (содержащие 4,50 мг ротиготина), или 20 см² (содержащие 9,00 мг ротиготина), или 30 см² (содержащие 13,50 мг ротиготина), или 40 см² (содержащие 18,00 мг ротиготина), состоящие из трех слоев:

-эластичной основы от бежевого до светло-коричневого цвета квадратной формы со скругленными углами, с одной стороны полностью покрытой самоклеящейся матрицей, содержащей активное вещество, с другой стороны - с маркировкой торгового названия препарата и соответствующей дозировки (в мг/24 ч) на латинице;

-самоклеящейся непрозрачной бесцветной матрицы, содержащей активное вещество;

- прозрачной защитной пленки квадратной формы со скругленными углами, рассеченной на две части S-образной линией, закрывающей самоклеящуюся матрицу, содержащую активное вещество.

Ротиготин является неэрголиновым агонистом D_1-3-дофаминовых рецепторов (АДР), применяемым для лечения болезни Паркинсона. Терапевтический эффект ротиготина обусловлен активацией D₃, D₂, и D₁ рецепторов каудато-путаменального (базальных ядер - хвостатого и скорлупы) комплекса головного мозга. Ротиготин ослабляет выраженность клинических проявлений идиопатической болезни Паркинсона (ИБП).

Данные клинических исследований

Эффективность ротиготина для лечения больных ИБП подтверждена результатами 4-х рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.

В 2-х исследованиях препарат назначали пациентам без сопутствующей терапии агонистами дофаминовых рецепторов, которые не получали препараты леводопы или получали их не более 6 месяцев. В качестве главного критерия оценки эффективности терапии использовали сумму баллов по II (повседневная активность) и III (двигательная активность) частям "Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона" (УШОБП). В обоих исследованиях начальная доза ротиготина составляла 2 мг/24 ч. Ее еженедельно повышали на 2 мг/24 ч до достижения оптимальной дозы, которая оставалась неизменной в течение 6 месяцев.

В первом двойном слепом исследовании 177 пациентов принимали ротиготин и 96 пациентов принимали плацебо. В конце лечения оптимальная доза составила 6 мг/24 ч, у 91% пациентов она совпала с максимальной разрешенной дозой.

Улучшение на 20% наблюдалось у 48% пациентов в группе ротиготина и у 19% - в группе плацебо, преимущество ротиготина составило 29% (р<0,0001). Улучшение по УШОБП в группе ротиготина составляло 3,98 баллов (сумма баллов до лечения - 29,9), тогда как в группе плацебо наблюдаюсь ухудшение на 1,31 балла (сумма баллов до лечения - 30,0). Разница между ротиготином и плацебо составила 5,28 баллов и являлась статистически значимой (р<0,0001).

Во втором двойном слепом исследовании 213 пациентов принимали ротиготин, 227 пациентов принимали ропинирол и 117 пациентов принимали плацебо. Пациентам, принимавшим ротиготин, подбиралась оптимальная доза в течение 4 недель, начиная от 2 мг/24 ч до максимальной дозы 8 мг/24 ч. У пациентов, принимавших ропинирол, максимальная доза достигалась в течение 13 недель и составила 8 мг/24 ч. Пациенты находились на оптимальной дозе в течение 6 месяцев. В конце лечения в группе ротиготина оптимальная доза совпадала с максимальной разрешенной дозой 8 мг/24 ч у 92% пациентов.

Улучшение на 20% наблюдалось у 52% пациентов в группе ротиготина, 68% - в группе ропинирола и у 30% - в группе плацебо. Различие между группами ротиготина и плацебо составляло 21,7%, между ропиниролом и плацебо - 38,4%, а между ропиниролом и ротиготином - 16,6%. В течение улучшения по УШОБП достигло 6,83 баллов в группе ротиготина, 10,78 баллов - в группе ропинирола и 2,33 - у пациентов, принимавших плацебо (все различия были статистически значимы).

В 2-х других исследованиях ротиготин назначали пациентам, получавшим сопутствующую терапию препаратами леводопы. Начальная доза ротиготина 4 мг/24 ч еженедельно повышалась на 2 мг/24 ч до достижения оптимальной дозы. В качестве первичного критерия эффективности использовали продолжительность периода "выключения" (в часах).

В первом из этих двойных слепых исследований сравнивали эффективность ротиготина в дозе 8 мг/24 ч (113 пациентов) и 12 мг/24 ч (109 пациентов) и плацебо (119 пациентов). Пациенты находились па оптимальной дозе в течение 6 месяцев. В конце лечения улучшение на 30% наблюдалось у 57% и 55% пациентов, соответственно на фоне приема 8 мг и 12 мг ротиготина в день, и у 34% больных в группе плацебо. Среднее уменьшение продолжительности периода "выключения" в период лечения ротиготином составило, соответственно, 2,7 ч и 2,1 ч, а в группе плацебо - 0,9 ч (различия были статистически значимы).

Во втором двойном слепом исследовании 201 пациент принимал ротиготин, 200 пациентов принимали прамипексол и 100 пациентов принимали плацебо.

В группе ротиготина начальная доза составляла 4 мг/24ч и увеличивалась до максимальной дозы 16 мг/24 ч.

В группе прамипексола начальная доза составляла 0,375 мг/день в течение первой недели, 0,75 мг/кг в течение второй недели и в дальнейшем увеличивалась на 0,75 мг/день в неделю до максимальной дозы 4,5 мг/день. В каждой группе пациентов лечение продолжалось в течение 4 месяцев. В конце лечения по крайней мере улучшение на 30% наблюдалось у 60% пациентов, принимающих ротиготин, у 67% пациентов, принимающих прамипексол и у 35% пациентов в контрольной группе.

Среднее уменьшение продолжительности периода "выключения" на фоне лечения ротиготином составило 2,5 ч, прамипексолом - 2,8 ч, плацебо - 0,9 ч (все различия между исследуемыми препаратами и плацебо были статистически значимы).

Всасывание

После наклеивания пластыря трансдермального (ПТ) ротиготин непрерывно высвобождается и абсорбируется через кожу. Равновесные концентрации ротиготина достигаются через 1-2 дня после аппликации ПТ и поддерживаются в течение 24 ч в пределах тех же значений при однократном ежедневном применении ПТ. Пропорциональный дозе рост концентрации ротиготина в плазме наблюдается в диапазоне от 1 мг/сутки до 24 мг/сутки.

Примерно 45% ротиготина высвобождается из ПТ за 24 ч. Абсолютная биодоступность ротигоп на при трансдермальном применении составляет около 37%.

Чередование участков аппликации ПТ может сопровождаться суточными колебаниями концентрации ротиготина в плазме крови. Различия в биодоступности ротиготина составляют от 2% (между плечом и боковой поверхностью туловища) до 46% (между надплечьем и бедром). Однако клинической значимости это не имеет.

Распределение

Связывание ротиготина с белками плазмы крови invitroсоставляет около 92%. Кажущийся объем распределения равен примерно 84 л/кг.

Метаболизм

В организме ротиготин подвергается экстенсивному метаболизму, в основном, за счет N-дезалкилирования, а также прямой и опосредованной конъюгации. Данные исследований invitroпоказывают, что катализировать N-дезалкилирование ротиготина способны различные изоферменты цитохрома Р450. Основные метаболиты биологически неактивны.

Выведениe

Примерно 71% активного вещества ротиготина выводится через почки, меньшая часть (около 23%) выводится с калом.

Клиренс ротиготина при трансдермальном применении составляет около 10 л/мин, а период полувыведения - 5-7 ч. Выведение имеет двухфазный характер с первоначальным периодом полувыведения 2-3 часа.

Поскольку ротиготин из ПТ абсорбируется через кожу, влияние приема пищи и состояния желудочно-кишечного тракта на клинические характеристики ротиготина маловероятно

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и почечной недостаточностью различной степени тяжести не наблюдалось значительного повышения концентрации ротиготина в плазме крови.

При нарушении функции почек в плазме крови повышается концентрация метаболитов ротиготина, но клиническая значимость этого явления неизвестна.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью ротиготин не изучался.

Монотерапия (без совместного применения с препаратами леводопы) ранних стадий идиопатической болезни Паркинсона или в комбинации с препаратами леводопы (по мере прогрессирования заболевания), в том числе на поздних стадиях, на которых терапевтический эффект леводопы становится нестабильным и возникают моторные флуктуации (феномен "истощения" однократной дозы леводопы, феномен "включения-выключения").

-Повышенная чувствительность к ротиготину и/или другим компонентам препарата, в том числе сульфитам;

-Детский возраст до 18 лет (нет данных по безопасности и эффективности).

Проведение магнитно-резонансной томографии или кардиоверсии во время лечения препаратом противопоказано (см. "Особые указания").

Необходимо с осторожностью назначать ротиготин пациентам, принимающим седативные лекарственные препараты, бензодиазепины, антидепрессанты, употребляющим алкоголь (в связи с возможным взаимным усилением эффекта), а также пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (в связи с возможностью снижения клиренса ротиготина).

Беременность

Контролируемые исследования ротиготина у беременных не проводились. Результаты доклинических исследований не выявили признаков тератогенной активности препарата, тем не менее определенные дозы оказывали эмбриотоксическое действие. Потенциальный риск эмбриотоксического действия для человека остается неизвестным. Препарат Ньюпро® не следует применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Ротиготин снижает секрецию пролактина и уменьшает количество грудного молока. Согласно данным доклинических исследований, ротиготин и/или его метаболиты экскретируются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных об экскреции ротиготина с грудным молоком у человека, грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины детородного возраста

У женщин с сохраненной детородной функцией на фоне лечения препаратом Ньюпро® необходимо использовать адекватную контрацепцию с целью предотвращения беременности.

Фертильность

Влияние ротиготина на репродуктивность исследовали у крыс, кроликов и мышей. Тератогенный эффект ротиготина не был обнаружен у всех трех видов животных, но отмечалась эмбриотоксичность у крыс и мышей в дозах, токсичных для беременных самок.

Ротиготин не влиял на фертильность особей мужского пола у мышей, но отчетливо уменьшал фертильность особей женского пола у крыс и мышей в результате влияния на уровень пролактина, который играет важную роль у грызунов.

При проведении клинических исследований у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, наиболее часто (более чем у 10% пациентов) наблюдались тошнота, рвота, реакции со стороны кожи в местах наклеивания пластыря, сонливость, головокружение, головная боль.

В начало терапии могут появиться тошнота и рвота легкой и умеренной степени выраженности, эти явления быстро проходят даже если лечение продолжается.

Ниже представлены сводные данные о побочных реакциях (ПР), отмеченных в ходе всех исследований у пациентов с ИБП (идиопатической болезнью Паркинсона), в соответствии с общепринятой системно-органной классификацией медицинского словаря для нормативно правовой деятельности (MedDRA) и классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) по частоте встречаемости: очень часто - (≥1/10); часто - (≥1/100, <1/10); нечасто - (≥1/1000, <1/100), редко - (≥1/10000, <1/1000) и очень редко - (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена но имеющимся данным). В каждом диапазоне частот, ПР перечислены в порядке уменьшения клинической значимости.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: повышенная чувствительность, которая может проявляться в виде ангионевротического отека, отека языка и отека губы.

Нарушения психики

Часто: нарушения зрительного и слухового восприятия (включая визуальные и слуховые галлюцинации, зрительные иллюзии), нарушения сна, бессонница, кошмарные сновидения, патологические сновидения, расстройство побуждений, включая патологическое влечение к азартным играм, "пандинг" - повторные бессмысленные манипуляции с предметами, непреодолимое влечение к покупкам (опиомания);

Нечасто: приступы повышенной сонливости, внезапный дневной сон, параноидный психоз, нарушения сексуального влечения (гиперсексуальность и повышение либидо), спутанность сознания, дезориентация, ажитация;

Редко: психотические расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, агрессивное поведение/агрессия, неумеренная потребность в еде, компульсивное переедание, бред, делирий;

Частота неизвестна: синдром нарушенной регуляции дофамина.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль, головокружение;

Часто: нарушение сознания (обморок, вазо-вагальный обморок, потеря сознания), дискинезия, постуральное головокружение, летаргия;

Редко: судороги.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто нарушение зрительного восприятия, фотопсия (ложное ощущение света в глазах), нарушение остроты зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго.

Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения;

Нечасто: фибрилляция предсердий;

Редко: наджелудочковая тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: постуральная гипотензия, повышение артериального давления;

Нечасто: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: икота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота;

Часто: запор, сухость во рту, диспепсия;

Нечасто: боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эритема, гипергидроз, кожный зуд;

Нечасто: генерализованный кожный зуд, раздражение кожи, контактный дерматит;

Редко: генерализованная сыпь.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: реакции в месте аппликации (эритема, зуд, раздражение, чувство жжения, дерматит, папулезная или везикулезная сыпь, изменение цвета кожи, боль, воспаление, экзема, отек, ссадина, крапивница, гиперчувствительность);

Часто: периферические отеки, астенические состояния (повышенная утомляемость, астения, недомогание):

Редко: раздражительность.

Исследования

Часто: снижение массы тела, повышение активности креатининфосфокиназы (КФК) (см. "Особые популяции");

Нечасто: повышение активности ферментов печени, в том числе аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспаратаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение массы тела, тахикардия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто: падения.

Дополнительная информация

В клинических исследованиях при чередовании места аппликации пластыря в соответствии с инструкцией, у 35,7% из 830 пациентов ИБП, применявших Ньюпро®, отмечались местные реакции.В подавляющем большинстве эти реакции были легкой или средней тяжести и были ограничена зоной прикрепления пластыря. У 4,3% пациентов местные реакции стали причиной отказа от лечения.

Во время применения Ньюпро® наблюдалась повышенная сонливость(в том числе и днем), включая эпизоды внезапного засыпания.В отдельных случаях эпизоды внезапного засыпания происходили во время вождения автомобиля и приводили к дорожно-транспортным происшествиям.

Расстройcтвапобуждений

При лечении агонистами дофаминовых рецепторов, включая Ньюпро®, наблюдались патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, повышенное половое влечение, компульсивные траты и покупки, компульсивное переедание.

Особые популяции

Повышение КФК выявлено при проведении клинических исследований в Японии. Большинство зарегистрированных побочных эффектов наблюдалось у 3,4% японских пациентов и у 1,9% пациентов, принимавших плацебо, было средней степени тяжести и проходило со временем.