Нелфинавир - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ (фермента, необходимого для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ) и препятствует расщеплению полипротеинов; что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток, замедляет прогрессирование заболевания.

Активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95 % эффективная концентрация (ЕС₉₅) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем - 58 нМ). Оказывает аддитивный и синергидный эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы, транскриптазы зидовудин, ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин без усиления цитотоксичности последних.

Терапия нелфинавиром в комбинации с другими противовирусными препаратами продолжительностью не менее 1 года продемонстрировала стойкое снижение уррвня, РНК ВИЧ-1 в плазме и увеличение числа CD4 клеток как у ранее не леченных, так и у ранее леченных ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Терапия нелфинавиром в комбинации с зидовудином и у ВИЧ-1- сероположительных пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты, со средним исходным числом CD4 -288 клеток/мкл и средней исходной концентрацией РНК ВИЧ в плазме -5,21 log10копий/мл (160394 копий/мл) приводила к снижению уровня РНК ВИЧ в плазме (по методу ПЦР) до 2,33 log10, росту среднего числа CD4 клеток, увеличению процента больных (75 %) со стойким снижением концентрации РНК ВИЧ'в плазме ниже предела определения (< 400 копий/мл).

Анализ аминокислотной последовательности генов протеазы, полученных от больных, взятых методом случайной выборки и в. течение периода до 16- недель получавших либо монотерапию нелфинавиром, либо нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру в том случае, если он назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином (56 % и 12 %, соответственно).

Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты, действуют на разные ферменты-мишени.

Всасывание:После однократного или многократного приема 500-750 мг нелфинавира во время еды максимальные концентрации препарата в плазме (С_mах) достигались, как правило, через 2-4 часа. После многократного приема 750 мг каждые 8 часов в течение 28 дней (достижение равновесной концентрации - Css) С_mах, составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные-(C_min) -1-3 мкг/мл - (непосредственно перед приемом следующей дозы). После однократного приема разных доз концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсорбция - 78 %.

Влияние пищи на всасывание после приема внутрь: При приеме препарата во время еды его максимальные концентрации в плазме и площадь- под кривой’ "концентрация-время" (AUC) в 2-3 раза выше, чем после приема натощак и не зависят от содержания жиров в пище.

Распределение:Хорошо проникает в ткани организма, объем распределения-2-7 л/кг. После однократного применения концентрация препарата в головном мозге ниже, чем в других-тканях, однако превышает 95 % эффективную противовирусную концентрацию (ЕС95) in vitro. Связь с белками, плазмы - 98%.

Метаболизм: Метаболизируется в печени под влиянием изоферментов цитохрома Р450 (в том числе CYP3A, CYP2C19/C9 и CYP2D6) путем окисления, с образованием-главного (обладает такой/же противовирусной активностью, как и нелфинавир) и побочных активных метаболитов.

Выведение:Пероральный клиренс после однократного приема составляет 400-550 мл/мин, повторного - 433,3-1016,7 мл/мин,что указывает на умеренную и высокую печеночную биодоступность. Период полувыведения (Т_1/2) терминальной фазы в плазме - 2,5-5 часов; Выводится через кишечник - 87 % и через почки -1-2 % в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических группах:

У детей от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира в 2-3 раза выше, чем у взрослых.

При поражении печени (классы: А-С по Чайлд-Туркотту) AUCнелфинавира возрастает на 49-69 %.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 2-х лет в составе комбинированной терапии с антиретровирусными лекарственными средствами из группы нуклеозидных аналогов.

Детский возраст до 2-х лет.

Гиперчувствительность к компонентам препарата, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкоза-галактозная мальабсорбция.

Одновременный прием препаратов с узким "терапевтическим индексом", являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам, (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только тогда, когда применяется для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты Зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол); индуктором CYP3A4- рифампицином.

Гемофилия, печеночная недостаточность, беременность, период лактации.

Клинический опыт применения в период грудного вскармливания отсутствует. Лечение препаратом кормящих женщин должно проводиться с осторожностью и только при явной необходимости. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Наиболее частым побочным действием при использовании нелфинавира в рекомендованных дозах была диарея.

Реже отмечались такие нежелательные явления; как кожная сыпь, метеоризм, тошнота, боли в животе, астения; нейтропения, лимфоцитоз, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ), кровотечения, спонтанная подкожная гематома, гемартроз (у пациентов с гемофилией).

Редко отмечались следующие побочные реакции:реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки; рвота, панкреатит, повышение активности амилазы, гепатит.

У некоторых больных комбинированная противовирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жира, в том числе уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением депо висцерального жира, гипертрофией молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи ("горбик"). А также нарушениями обмена веществ в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии, усилением спонтанных кровотечений- у больных гемофилией.

Нелфинавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку диарея является частым побочным действием нелфинавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

По 144 г препарата во флаконы из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой, обеспечивающей контроль вскрытия. На флакон . наклеивается этикетка.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать по истечении срока годности.