Нинларо - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 2,3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы светло-розового цвета, крышечка капсулы светло-розового цвета, с надписями "Takeda" на крышечке капсулы и "2.3 mg" на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами:

Дозировка 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4. корпус капсулы светло-серого цвета, крышечка капсулы светло-серого цвета, с надписями "Takeda" на крышечке капсулы и "3 mg" на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами:

Дозировка 4 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы светло-оранжевого цвета, крышечка капсулы светло-оранжевого цвета, с надписями "Takeda" на крышечке капсулы и "4 mg" на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами.

Содержимое капсул - порошок от белого до желтовато-белого цвета.

Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20Sпротеасомы.

Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых invitroклеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность invitroв отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб. леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях invivoиксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.

Кардиоэлектрофизиология

Нинларо® не удлинял интервал QTcпри воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.

Всасывание

После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации иксазомиба в плазме составляла один час. Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58 % по результатам популяционного анализа фармакокинетики. AUCиксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUCиксазомиба на 28 % и С_макс (максимальную концентрацию) на 69 %.

Распределение

Иксазомиб на 99 % связывается с белками плазмы и распределяется в эритроциты с соотношением "кровь-плазма", составляющем 10. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 543 л.

Выведение

По результатам популяционного анализа фармакокинетики системный клиренс составлял около 1,9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44 %. Период полувыведения в конечной фазе (Т_1/2) иксазомиба составлял 9,5 дня. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.

Метаболизм

После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70 % всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYPи не-CYPбелков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования invitroс использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYPс оценочными долями участия: 3А4 (42 %), 1А2 (26 %), 2В6 (16 %), 2С8 (6 %), 2D6 (5 %), 2С19 (5 %) и 2С9 (< 1 %).

Выделение

После перорального приема однократной дозы ¹⁴С-иксазомиба у 5 пациентов с распространённой злокачественной опухолью 62 % поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22 % с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял < 3,5 % введенной дозы.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, этническая принадлежность

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2-2,7 м²) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Нарушения функции печени

Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин ≤ ВПН [верхний предел нормы] и ACT> ВПН, или общий билирубин > 1-1,5 х ВПН и любое значение ACT) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (N=12), с умеренными нарушениями функции печени при дозе 2,3 мг (общий билирубин > 1,5-3 х ВПН, N=13) или тяжелыми нарушениями функции печени при дозе 1,5 мг (общий билирубин > 3 х ВПН, N=18). Нормализованные по дозе средние значения AUCбыли на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушения функции почек

Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушениями функции ночек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, N=18), тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин, N=14) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (N=6). Средние значения AUCбыли на 39 % выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время его проведения и после проведения диализа были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.

Препарат Нинларо® показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

Тромбоцитопения, желудочно-кишечная токсичность, периферическая нейропатия, периферические отеки, кожные реакции, гепатотоксичность, эмбриофетотоксичность.

Беременность

Краткое описание риска

Механизм действия Нинларо® и данные, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности у животных, указывают на то, что Нинларо® может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Клинические данные относительно потенциального влияния Нинларо® на беременность или на развитие эмбриона или плода отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы. Женщина должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и избегать беременности в период применения Нинларо®.

В общей популяции США оцениваемый риск выраженных врожденных дефектов или невынашивания при клинически установленной беременности составляет 2-4 % и 15-20 %, соответственно.

Данные

Данные, полученные в исследованиях на животных

При исследовании эмбриофетального развития на беременных кроликах у плода наблюдалось повышение частоты неправильного развития/изменений скелета (сращение хвостовых позвонков, изменение числа поясничных позвонков и полноценные добавочные ребра) при дозах, которые являлись токсичными и для самки (≥ 0,3 мг/кг). Уровни воздействия дозой 0,3 мг/кг у кроликов были в 1,9 раза выше, чем средняя доза воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг. В исследовании по определению диапазона доз, влияющих на эмбриофетальное развитие крыс, при дозах, которые являлись токсичными для самки, наблюдалось снижение массы тела плода, тенденция к понижению жизнеспособности плода и увеличению частоты постимплантационной гибели плода при дозах 0.6 мг/кг. Уровни воздействия у крыс при дозах 0,6 мг/кг были в 2,5 раза выше, чем средний уровень воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг.

Лактация

Краткое описание риска

Нет данных о выделении Нинларо® или его метаболитов с грудным молоком и влиянии препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на образование грудного молока. Ввиду того, что степень риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка при применении Нинларо® неизвестна, следует рекомендовать женщине прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.

Женщины и мужчины, способные к деторождению

Контрацепция

Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него.

Известно, что дексаметазон оказывает слабое или средней силы индуцирующее действие на изофермент CYP3A4, а также на другие ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо® применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Следующие нежелательные реакции подробно описаны в разделе "Особые указания":

-Тромбоцитопения

-Желудочно-кишечная токсичность

-Периферическая нейропатия

-Периферические отеки

-Кожные реакции

-Гепатотоксичность

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку Нинларо® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.

Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3 фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с Нинларо*; N=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; N=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 20 %), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших Нинларо и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39 % по сравнению с 32 %), тромбоцитопения (33 % по сравнению с 21 %), нейтропения (33 % по сравнению с 30 %), запор (30 % по сравнению с 22 %), периферическая нейропатия (25 % по сравнению с 20 %), тошнота (23 % по сравнению с 18 %), периферические отеки (23 % по сравнению с 17 %), рвота (20 % по сравнению с 10 %) и инфекции верхних дыхательных путей (21 % по сравнению с 16 %). Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 2 % пациентов, включали тромбоцитопению (2 %) и диарею (2 %).

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности - MedDRA) (см. табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (HP) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций - CIOMS: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).

Табл. 4. Нежелательные реакции при применении Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3 степени и 4 степени)

По 1 капсуле в блистере ПВХ Алюминий/ Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке вместе с инструкцией но применению помещают в пачку картонную (промежуточную упаковку). 3 картонные пачки (промежуточные упаковки) помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип "Takeda". и/Will

По 1 капсуле в блистере ПВХ Алюминий/ Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.