НовоЭйт - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат белого или слегка желтоватого цвета. Растворитель - прозрачный бесцветный раствор. Восстановленный раствор для внутривенного введения - прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Механизм действия

Туроктоког альфа (человеческий рекомбинантный фактор свёртывания крови VIII) представляет собой очищенный белок, состоящий из 1445 аминокислот, с молекулярной массой около 166 кДа (рассчитана с исключением посттрансляционных модификаций). Он производится путём рекомбинантной ДНК-технологии в клетках яичников Китайского хомяка (ЯКХ). Это препарат фактора свёртывания VIII третьего поколения, приготовленный без добавления каких-либо белков человеческого или животного происхождения в процесс культивирования клеток, очистки и конечной рецептуры. Молекула туроктокога альфа является полипептидом, состоящим из тяжёлой цепи, имеющей массу 87 кДа, и лёгкой цепи, имеющей массу 79 кДа, соединённых не ковалентными связями. Тяжёлая цепь эндогенного фактора VIII содержит В-домен различной длины, который в составе туроктокога альфа является укороченным В-доменом, состоящим всего из 21 аминокислотного остатка. Было показано, что в молекуле туроктокога альфа все шесть потенциальных мест сульфатирования тирозина являются сульфатированными. Сульфатирование тирозина в позиции Tyr 1680 важно для связывания эндогенного фактора свёртывания VIII с фактором фон Виллебранда. Показано, что в молекуле туроктокога альфа тирозин в позиции Tyr 1680 также сульфатирован.

Препарат НовоЭйт® содержит человеческий рекомбинантный фактор свёртывания крови VIII (туроктоког альфа), гликопротеин, структура которого идентична структуре активированного человеческого фактора свёртывания VIII, и посттрансляционные модификации туроктокога альфа сходны с модификациями молекулы фактора VIII, полученного из плазмы крови. При введении пациенту, страдающему гемофилией, фактор VIII связывается с эндогенным фактором фон Виллебранда, циркулирующим в крови пациента. Комплекс фактор VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями.

Активированный фактор свёртывания VIII действует как кофактор для активированного фактора свёртывания IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию фибринового сгустка. Гемофилия А представляет собой сцепленное с полом наследственное нарушение свёртывания крови из-за снижения уровня активности фактора свёртывания VIII (VIII:C) и проявляется в виде профузного кровотечения в суставы, мышцы или внутренние органы, которое может быть либо спонтанным, либо результатом травмы или хирургического вмешательства. Благодаря заместительной терапии, уровень фактора свёртывания VIII в плазме крови повышается, тем самым достигается временная коррекция недостаточности фактора и склонности к кровотечениям.

Клиническая эффективность и безопасность

Для оценки безопасности и эффективности препарата НовоЭйт® для предотвращения и лечения кровотечений у пациентов с тяжёлой формой гемофилии А (активность фактора VIII ≤ 1%), которые ранее получали лечение, было проведено 3 мультицентровых открытых неконтролируемых клинических исследования. В исследования было включено 213 пациентов без ингибиторов: 150 взрослых и подростков от 12 лет (≥ 150 дней введения) и 63 ребёнка младше 12 лет (≥ 50 дней введения). 187 из 213 пациентов перешли затем в продлённое исследование безопасности. Была показана безопасность терапии препаратом НовоЭйт® и его эффективность в достижении желаемого гемостатического и профилактического действия. В ходе клинических исследований фазы 3а с суммарным количеством дней введения более 54000 (342 пациенто-лет соответственно) не наблюдалось образования ингибиторов к фактору свёртывания VIII. У детей чаще наблюдались кровотечения вследствие травм, у подростков и взрослых - спонтанные кровотечения. В основном это были суставные кровотечения в подавляющем большинстве от лёгкой до умеренной степени тяжести. Общая оценка эффективности проводилась пациентом (в случае лечения на дому) или исследователем в клинике (в случае госпитализации) с использованием 4-х балльной шкалы: отлично, хорошо, средне, не эффективно. Если гемостатическое действие препарата оценивалось как отличное или хорошее, лечение кровотечения признавалось успешным. В случае выбора оценки "средне" или "не эффективно" лечение признавалось неудачным. Суммарное количество успешных случаев во всех исследованиях составило 85,9% (1183 случая из 1377 оценены на отлично и хорошо). 148 случаев (10,7%) были оценены как "средне", в 18 случаях (1,3%) не было ответа на применение препарата НовоЭйт® и в 28 случаях (2,0%) ответ на применение препарата был неизвестен. Из 1377 кровотечений, наблюдавшихся у 177 из

213 пациентов, 1244 кровотечения (90,3%) были купированы после 1-2 инъекций препарата НовоЭйт®.

Частота кровотечений у пациентов, получавших препарат НовоЭйт® для профилактики кровотечений, составила 4,06 кровотечения на пациента в год.

Два исследования из вышеупомянутых включали в себя хирургическую часть для пациентов, которым в ходе исследования понадобилось хирургическое вмешательство, сопряжённое с ежедневным применением фактора свёртывания VIII на период не менее 7 дней, считая день операции. Всего было проведено 14 операций у 14 пациентов (1 подросток и 13 взрослых), из них 13 случаев обширного оперативного вмешательства и 1 случай малого хирургического вмешательства. Во всех случаях был достигнут гемостаз, ни одного случая неудачного лечения не было.

Все фармакокинетические исследования с применением препарата НовоЭйт® проводили с участием пациентов с тяжёлой гемофилией А (фактор VIII ≤ 1%), ранее получавших лечение. Анализ образцов плазмы проводили двумя методами: одноэтапным клоттинговым методом и методом хромогенного анализа.

Фармакокинетические параметры однократной дозы препарата НовоЭйт®, определённые путём одноэтапного клоттингового анализа, приведены в Таблице 1, а определённые путём хромогенного анализа - в Таблице 2.

Таблица 1 Фармакокинетика однократной дозы препарата НовоЭйт® у пациентов с тяжёлой гемофилией A (FVIII≤ 1%), клоттинговый анализ

Таблица 2 Фармакокинетика однократной дозы препарата НовоЭйт® у пациентов с тяжёлой гемофилией A (FVIII≤ 1%), хромогенный анализ

Фармакокинетические параметры у пациентов детского возраста младше 6 лет и пациентов детского возраста от 6 до 12 лет сопоставимы. Наблюдались некоторые отличия фармакокинетических параметров препарата НовоЭйт® у пациентов детского возраста и взрослых. Более высокий клиренс и более короткий период полувыведения, наблюдаемый у пациентов детского возраста по сравнению с взрослыми пациентами с гемофилией А, может быть частично обусловлен большим объёмом плазмы на килограмм массы тела у детей.

Многоцентровое рандомизированное слепое экспериментальное исследование образцов плазмы крови с имитацией введения препарата было проведено для оценки активности, анализа характеристик и изменчивости параметров препарата НовоЭйт® в плазме крови пациентов с гемофилией, в которую было добавлено известное количество препарата, в различных клинических лабораториях с методикой и реагентами, обычно используемыми в лабораториях. В совокупности, в исследовании участвовало 36 лабораторий; в 33 лабораториях использовали одноэтапный клоттинговый метод, в 5 - хромогенный анализ, и в 2 - оба метода анализа. В лабораториях, участвовавших в исследовании, были получены сопоставимые и согласующиеся значения целевого показателя для препарата НовоЭйт®.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фармакологической безопасности и токсичности повторных доз, не выявили какой-либо опасности для человека.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Известная гиперчувствительность к белкам хомячков.

Описание отдельных нежелательных реакций

В совокупности на протяжении всех клинических исследований с применением препарата НовоЭйт® было зарегистрировано 30 нежелательных реакций, развившихся у 19 из 214 пациентов, получавших препарат НовоЭйт®. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были реакции в месте инъекции и повышение активности печёночных ферментов. Из 30 нежелательных реакций 2 были зарегистрированы у 1 из 31 пациента младше 6 лет, ни одной - у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, и 28 - у 18 из 127 взрослых пациентов.

У пациентов с гемофилией А могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору свёртывания VIII, что проявляется недостаточностью клинического ответа на терапию. В таких случаях рекомендуется связаться со специализированным центром по лечению гемофилии.

Перечень нежелательных реакций

Таблица, приведенная ниже, составлена в соответствии с классификацией по системам органов (КСО) MedDRA(КСО и уровень термина предпочтительного употребления). Частоту встречаемости оценивали в соответствии со следующими обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя установить на основании доступных данных).

В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьёзности.

Таблица 2 Частота встречаемости нежелательных реакций в клинических исследованиях

* Рассчитано на основании общего числа пациентов во всех клинических исследованиях (214).

** Повышение активности печёночных ферментов включает аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, гамма-глутамилтрансферазу и билирубин.

*** К реакциям в месте инъекции относятся эритема в месте инъекции, экстравазация в месте инъекции и зуд в месте инъекции.

Применение у детей

В клинических исследованиях с участием 63 детей в возрасте от 0 до 12 лет и 24 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с тяжёлой гемофилией А не наблюдали отличий в профиле безопасности препарата НовоЭйт® у детей и взрослых пациентов.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения по 250; 500 или 1000 MEво флаконе из стекла I гидролитического класса, укупоренном пробкой из хлорбутиловой резины и алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышкой “Snapoff”. 4 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0,9 %) в предварительно заполненном шприце из стекла I гидролитического класса с полипропиленовым ограничителем, поршнем из бромбутиловой резины и винтовым колпачком с бромбутиловой пробкой. Каждая упаковка препарата НовоЭйт® содержит: 1 флакон с лиофилизатом, 1 шприц с растворителем, 1 стерильный адаптер для флакона и 1 шток поршня вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить в холодильнике (2°С - 8°С). Не замораживать.

В пределах срока годности препарат можно хранить при комнатной температуре не выше 30°С не более 6 месяцев. Запишите дату начала периода хранения при комнатной температуре на картонной пачке. После того, как препарат хранили при комнатной температуре, его нельзя помещать обратно в холодильник для дальнейшего хранения.

Для защиты от света хранить в картонной пачке.

Хранить в недоступном для детей месте.