Пегинферон - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Масса или порошок от белого до почти белого цвета.

После растворения лиофилизата в воде для инъекций образуется прозрачный бесцветный раствор.

Пегинферон представляет собой препарат пегилированного интерферона альфа-2b, который получается путем ковалентной конъюгации рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля с молекулярной массой приблизительно 31,3 кДа. Фармакодинамика.

Биологическая активность препарата Пегинферон обусловлена интерфероном альфа-2b. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Escherichiacoli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Интерферон альфа-2b обладает противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Противовирусное действие обусловлено связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток и инициацией последовательности внутриклеточных реакций, включающих индукцию определенных ферментов (протеинкиназа R, 2’-5’ олигоаденилатсинтетаза, белки Мх). Это ведет к подавлению транскрипции вирусного генома и ингибированию синтеза вирусных белков. Иммуномодулирующее действие связано с увеличением цитотоксичности Т-лимфоцитов и естественных киллеров и фагоцитарной активности макрофагов. Кроме того, интерферон альфа-2b способствует дифференцировке Т-хелперов, защищает Т-клетки от апоптоза и влияет на продукцию ряда цитокинов (интерлейкинов, интерферона гамма). Все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона.

Фармакодинамику препарата Пегинферон изучали по концентрации в крови эффекторного белка неоптерина, являющегося маркером активации клеточного иммунитета человека. После однократного подкожного введения препарата Пегинферон и препарата сравнения здоровым добровольцам в дозе 1,5 мкг/кг массы тела отмечалась сопоставимая динамика концентрации неоптерина в крови, максимальное значение которой (С_mах) достигалось через 48 часов.

Фармакокинетика у больных с нарушенной функцией почек

В исследованиях пэгинтерферона альфа-2b было выявлено увеличение C_max, AUC, Т_1/2 пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в дозе 1,0 мкг/кг в течение 4 недель (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2b на 17% у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и на 44% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. По данным, полученным при введении одной дозы в группе пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, клиренс креатинина был одинаковым у пациентов, находящихся на гемодиализе и у пациентов, которым гемодиализ не проводился.

При монотерапии необходимо снижать дозу пэгинтерферона альфа-2b у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Пациентам, у которых клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин, комбинированная терапия препаратом Пегинферон и рибавирином противопоказана.

В связи с большой вариабельностью фармакокинетики у разных пациентов следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой степенью почечной недостаточности, получающих препарат Пегинферон.

Фармакокинетика у больных с нарушением функции печени

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика у детей

У детей и подростков, получающих пэгинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м²/нед., логарифмически преобразованное соотношение экспозиции во время интервала дозирования ожидается на 58% (90% доверительный интервал: 141-177%) выше, чем у взрослых, получающих пэгинтерферон альфа-2 в дозе 1,5 мкг/кг/нед.

Фармакокинетика у пожилых людей

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b2не зависит от возраста, поэтому изменение дозы препарата Пегинферон у пожилых людей не требуется. Фармакокинетика у пациентов старше 70 лет не изучалась.

Нейтрализующие антитела к интерферону

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших препарат Пегинферон и препарат сравнения в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших Пегинферон, составила 5,1%, препарат сравнения - 7,9%.

Хронический гепатит В

Лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Хронический гепатит С

Взрослые (тройная терапия)

Лечение хронического гепатита С, генотип 1, препаратом Пегинферон в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4Aу взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших противовирусной терапии или с неудачным опытом противовирусной терапии.

Взрослые (двойная терапия и монотерапия)

Лечение хронического гепатита С препаратом Пегинферон у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, включая пациентов с компенсированным циррозом печени и/или в сочетании с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Лечение хронического гепатита С препаратом Пегинферон в комбинации с рибавирином у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусной терапии, включая пациентов с сочетанной клинически стабильной ВИЧ-инфекцией, и у взрослых пациентов, которые ранее имели неудачный опыт противовирусной терапии комбинацией интерферона альфа (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или монотерапии интерфероном альфа.

Монотерапия препаратом Пегинферон при хроническом гепатите С показана только в случае непереносимости или наличии противопоказаний для назначения рибавирина.

Дети (двойная терапия)

Лечение хронического гепатита С препаратом Пегинферон в комбинации с рибавирином у детей в возрасте от 3-х лет и старше, ранее не получавших противовирусной терапии, с компенсированным заболеванием печени и серопозитивных к РНК вируса гепатита С.

Если принимается решение не откладывать лечение до взрослого возраста, необходимо учитывать, что комбинированная терапия может вызвать задержку роста. Обратимость задержки роста не известна. Решение о назначении лечения должно приниматься индивидуально.

-Повышенная чувствительность к любому интерферону или компоненту препарата;

- тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы в анамнезе, включая заболевание с нестабильным или неконтролируемым течением за последние 6 месяцев;

- пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями;

- аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;

- тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;

- нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;

- эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы;

-цирроз печени с наличием печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью >6) у больных с коинфекцией ХГС/ВИЧ;

-одновременный приём Пегинферона с Телбивудином.

-тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения, в том числе в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства у пациентов детского возраста;

-период грудного вскармливания;

-детский возраст до 18 лет (тройная терапия, монотерапия);

-детский возраст до 3 лет (двойная терапия);

-беременность, в том числе у женщин-партнёров мужчин, которым предполагается назначить лечение Пегинфероном (монотерапия, двойная или тройная терапия);

-редкие наследственно предаваемые заболевания - непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, недостаточность сахаразы-изомальтазы (в связи и наличием сахарозы в составе препарата);

-нарушение функции почек - клиренс креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).

При назначении препарата Пегинферон в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4Aнеобходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

Препарат Пегинферон следует применять с осторожностью у следующих категорий пациентов: женщины репродуктивного возраста, мужчины-партнеры женщин репродуктивного возраста, дети старше 3 лет и подростки (двойная терапия), пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (в случае монотерапии), ВИЧ-инфицированные больные, пациенты, получающие лекарственные препараты, метаболизирующиеся с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно лекарственные препараты с узким терапевтическим "окном", пациенты, получающие метадон, взрослые пациенты с психическими расстройствами, пациенты, злоупотребляющие различными веществами (алкоголем, марихуаной или другими веществами), пациенты с компенсированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, пациенты, предрасположенные к аутоиммунным нарушениям, пациенты с заболеваниями глаз, пациенты с компенсированными заболеваниями щитовидной железы, пациенты с метаболическими нарушениями, пациенты, перенесшие трансплантацию органов, пациенты с псориазом, саркоидозом, пациенты, управляющие автомобилем или другой техникой.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Препарат Пегинферон может назначаться женщинам репродуктивного возраста только при условии использования эффективной контрацепции во время лечения.

Комбинированная терапия с рибавирином

У пациентов женского пола или женщин-партнеров пациентов мужского пола, получающих препарат Пегинферон в комбинации с рибавирином необходимо соблюдать особенные меры предосторожности для предотвращения наступления беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после его завершения.

Пациенты-мужчины или их партнеры-женщины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 7 месяцев после его завершения.

Беременность

Данных о применении интерферона альфа-2b у беременных женщин не достаточно. На животных была продемонстрирована его репродуктивная токсичность. На приматах было показано абортивное действие. Наиболее вероятно, что препарат Пегинферон обладает таким же действием.

Потенциальный риск у человека не известен. Применение препарата Пегинферон при беременности противопоказано.

Комбинированная терапия с рибавирином

Рибавирин вызывает серьёзные пороки развития плода при назначении во время беременности. Таким образом, назначение рибавирина противопоказано беременным женщинам.

Грудное вскармливание

О выделении компонентов препарата Пегинферон с грудным молоком не известно. В связи с потенциальным риском побочных действий у детей, находящихся на грудном вскармливании, до начала терапии кормление грудью необходимо прекратить.

Репродуктивная функция

Сведений о влиянии препарата Пегинферон на репродуктивную функцию у мужчин и женщин нет.

Взрослые

Тройная терапия

Необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.

Двойная терапия и монотерапия

Общие сведения о профиле безопасности

Наиболее частыми (по результатам клинических исследований более чем у половины пациентов) побочными действиями комбинированной терапии пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином являлись слабость, головная боль и кожная реакция в месте инъекции. Более чем в 25% случаев наблюдались тошнота, озноб, бессонница, анемия, повышение температуры тела, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Как правило, побочные действия имели легкую или умеренную степень тяжести, являлись хорошо контролируемыми и не требовали снижения дозы препаратов или отмены терапии. Слабость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница встречались реже при монотерапии пэгинтерфероном альфа-2b, чем при комбинированном лечении.

Побочные действия

Перечисленные ниже побочные действия, отмеченные при применении пэгинтерферона альфа-2b (по результатам клинических исследований и постмаркетингового наблюдения в монотерапии и в комбинации с рибавирином), перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой, в соответствии со следующей градацией: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100, редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко < 1/10 000, неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Внутри каждой частотной группы побочные действия расположены в порядке убывания их клинической значимости.

* Побочные действия, встречавшиеся часто (> 1/100 и < 1/10) при монотерапии пэгинтерфероном альфа-2b.

Описание отдельных побочных действий у взрослых

В большинстве случаев, нейтропения и тромбоцитопения носят умеренный характер (1 или 2 степень (ВОЗ). Описано несколько случаев более тяжелой нейтропении у пациентов, получавших рекомендуемые дозы пэгинтерферона альфа-2Ь и рибавирина. Приблизительно у 1,2% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2Ь или интерферон альфа-2Ь в комбинации с рибавирином, отмечались угрожающие жизни психические расстройства, такие как мысли о самоубийстве и попытки самоубийства.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности аритмия, скорее всего, связаны с предшествующим заболеванием ССС и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания ССС в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может носить обратимый характер после прекращения терапии интерфероном альфа.

Офтальмологические расстройства, такие как ретинопатия (включая отёк макулы), кровоизлияние в сетчатку, окклюзию артерии или вены сетчатки, экссудаты на сетчатке, снижение остроты зрения или нарушения со стороны полей зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва, на фоне терапии пэгинтерфероном альфа-2b отмечались редко.

На фоне лечения пэгинтерфероном альфа-2b было зарегистрировано большое количество аутоиммунных и иммунных нарушений, включающих патологию щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатии, включая мононейропатии и синдром Фогта-Коянаги-Харады.

По данным клинического исследования, спектр нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне терапии препаратами Пегинферон и рибавирин, не отличались от терапии препаратом ПегИнтрон® и рибавирин, а также литературных данных.

Комбинированная терапия хронического гепатита С с рибавирином у ВИЧ-инфицированных больных

Общие сведения о профиле безопасности

Побочные действия

У ВИЧ-инфицированных больных с хроническим гепатитом С, получавших пэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином наблюдались следующие нежелательные явления с частотой выше 5%, которые отсутствовали у пациентов с моноинфекцией: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение числа СD4-клеток (8%), снижение аппетита (8%), повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы (9%), боль в спине (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), гепатит с цитолизом (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).

Отдельные побочные действия

Митохондриальная токсичность:

У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, описаны случаи митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза.

Лабораторные показатели:

Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином изменения со стороны крови развивались чаще, чем при лечении интерфероном альфа-2b и рибавирином.

Снижение числа СD4-лимфоцитов:

Лечение пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа CD4+ клеток, которое не сочеталось с уменьшением процента этих клеток. Число CD4+ клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином не оказывала явного негативного влияния на уровень РНК ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности лечения у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С с числом CD4+ клеток < 200/мкл ограничены. При назначении противовирусной терапии ХГС у больных, инфицированных ВИЧ, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

Комбинированная терапия хронического гепатита С с рибавирином у детей и подростков

Общие сведения о профиле безопасности

На фоне комбинированной терапии пэгинтерфероном и рибавирином у детей и подростков коррекция дозы требуется в 25% случаев. Основными причинами являются анемия, нейтропения и снижение массы тела. В целом профиль побочных действий у детей и подростков аналогичен взрослым, за исключением специфичного для детей угнетения роста. Наиболее распространенными побочными действиями являются повышение температуры тела (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), слабость (30%), анорексия (29%) и эритема в месте инъекции (29%). Как правило, побочные действия имеют легкую или умеренную степень тяжести.

Побочные действия

Перечисленные ниже побочные действия, отмеченные при применении пэгинтерферона альфа-2b (по результатам клинических исследований в комбинации с рибавирином), перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой, в соответствии со следующей градацией: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 и < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 и < 1 /100, редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко < 1/10 000, неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным). Внутри каждой частотной группы побочные действия расположены в порядке убывания их клинической значимости.

Описание отдельных побочных действий у детей и подростков

Отклонения лабораторных показателей, в большинстве случаев, носят легкий или умеренный характер. Снижение уровня гемоглобина, числа лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов, повышение уровня билирубина может потребовать снижения дозы или отмены терапии (См. "Способ применения и дозы"). Обнаруженные в клиническом исследовании изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2Ь, возвращались к исходным значениям в течение нескольких недель после окончания терапии.

При температуре от 2 °С до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.