ПегИнтрон - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат белого или почти белого цвета без посторонних включений.

Растворитель - прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Пэгинтерферон альфа-2b - это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля со средней степенью замещения 1 моль полимера/1 моль белка. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 дальтон, при этом доля белка составляет около 19300 дальтон.

Механизм действия

Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность пэгинтерферона альфа-2b обусловлена интерфероном альфа-2b.

Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например, макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа.

Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере, частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфичной цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2b также подавляет репликацию вируса invitroи invivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, тем не менее полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамика

Фармакодинамику пэгинтерферона альфа-2b , входящего в состав препарата ПегИнтрон®, в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев, определяя изменения температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших препарат ПегИнтрон®, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения препарата ПегИнтрон® в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг в неделю отмечено дозозависимое увеличение концентрации сывороточного неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой препарата ПегИнтрон®.

Пэгинтерферон является хорошо изученным пэгилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопэгилированных молекул. Период полувыведения пэгинтерферона альфа-2b из плазмы превышает период полувыведения непэгилированного интерферона альфа-2b. Пэгинтерферон альфа-2b может депэгилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пэгилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b , но выражена слабее.

После подкожного введения сывороточная концентрация достигает максимума через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч.

Максимальная концентрация (С_max) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) пэгинтерферона альфа-2b увеличиваются пропорционально дозе. Средний кажущийся объем распределения составляет 0,99 л/кг.

При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако биологическая активность увеличивается незначительно.

Средний период полувыведения пэгинтерферона альфа-2b составляет примерно 40 ч (стандартное отклонение 13,3 ч), кажущийся клиренс - 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов до конца не изучены. Однако известно, что выведение почками составляет небольшую часть (около 30%) от кажущегося клиренса пэгинтерферона альфа-2b .

При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C_max, AUCи периода полувыведения пропорционально степени почечной недостаточности.

При применении в дозе 1,0 мкг/кг в течение 4 недель (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2b на 17% у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и на 44% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. По данным, полученным при введении одной дозы в группе пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, клиренс креатинина был одинаковым у пациентов, находящихся на гемодиализе, и у пациентов, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу препарата ПегИнтрон® у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (см. раздел "Рекомендации по коррекции дозы"). Пациентам, у которых клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин, комбинированная терапия препаратом ПегИнтрон® и рибавирином противопоказана.

В связи с большой вариабельностью фармакокинетики у разных пациентов следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой степенью почечной недостаточности, получающих препарат ПегИнтрон®.

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b при однократном подкожном введении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей (≥ 65 лет) не требуется.

В клиническом исследовании изучали фармакокинетические показатели при многократном применении препарата ПегИнтрон® и рибавирина у детей и подростков с хроническом гепатитом С. У детей и подростков, получающих препарат ПегИнтрон® в дозе 60 мкг/м² (с учетом площади поверхности тела) в неделю, ожидается, что рассчитанный преобразованный логарифм экспозиции в период приема препарата будет на 58% (90% ДИ: 141-177%) выше, чем у взрослых, получающих дозу 1,5 мкг/кг в неделю.

В клиническом исследовании у пациентов, получавших препарат ПeгИнтpoн®, анализировали пробы сыворотки на наличие нейтрализующих антитела к интерферону. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у пациентов, получавших препарат ПегИнтрон® в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.

Концентрации рибавирина в сперме примерно в два раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина при оценке после полового акта у партнерш пациентов, принимающих рибавирин, была крайне мала по сравнению с терапевтическими плазменными концентрациями рибавирина.

Хронический гепатит В

Лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Хронический гепатит С

Взрослые (тройная терапия)

Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип I вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Взрослые (двойная терапия и монотерапия)

Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов (18 лет и старше) серопозитивных к РНК вируса гепатита С, в том числе пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Препарат ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином (двойная терапия) показан для лечения хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечения, включая пациентов с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией, и у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном альфа оказалась неэффективной.

Монотерапия интерферонами, включая препарат ПегИнтрон®, показана в основном при наличии противопоказаний к применению или непереносимости рибавирина.

Пациенты детского возраста (двойная терапия)

Лечение хронического гепатита С у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел "Особые указания").

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению рибавирина и боцепревира.

- Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата или интерферону.

- Тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы в анамнезе, в том числе нестабильное или неконтролируемое, в течение предыдущих 6 месяцев.

-Тяжелые истощающие состояния.

-Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе.

-Нарушение функции печени тяжелой степени или декомпенсированный цирроз печени.

-Нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии.

-Эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы.

-Цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у больных с коинфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью ≥6).

-Одновременное применение препарата ПегИнтрон® с телбивудином.

-Тяжелое психическое заболевание, в том числе в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства у пациентов детского возраста.

-Нарушение функции почек - клиренс креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).

-Редкие наследственно передаваемые заболевания - непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы (в связи с наличием сахарозы в составе препарата).

-Беременность; в том числе беременность у женщины - партнерши мужчины, которому предполагается лечение препаратом ПегИнтрон® в комбинации с рибавирином.

-Грудное вскармливание.

-Детский возраст до 3 лет (двойная терапия при хроническом гепатите С).

-Детский возраст до 18 лет (тройная терапия и монотерапия при хроническом гепатите С, терапия хронического гепатита В).

-Почечная недостаточность средней и тяжелой степени (в случае монотерапии).

-Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно с препаратами с узким окном терапевтического действия, такими как варфарин и фенитоин (CYP2C9) или флекаинид (CYP2D6).

-Двойная терапия в дополнение к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

-У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С с числом СD4-клеток менее 200 на мкл.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин

Препарат ПегИнтрон® можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются надежными методами контрацепции.

Комбинированная терапия с рибавирином

Следует соблюдать особенные меры предосторожности для предотвращения беременности у женщин, получающих комбинированную терапию препаратом ПегИнтрон® и рибавирином, или у партнерш мужчин, получающих данную терапию. Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежный способ контрацепции во время терапии и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Пациенты мужского пола или их партнерши должны использовать надежный способ контрацепции во время терапии и в течение 7 месяцев после ее завершения.

Беременность

Достаточные данные о применении интерферона альфа-2b во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на репродуктивность. В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Вероятно, что препарат ПегИнтрон® обладает таким же действием.

Возможный риск для людей не изучен. Препарат ПегИнтрон® противопоказан во время беременности.

Комбинированная терапия с рибавирином

Поскольку рибавирин вызывает серьезные пороки развития при применении во время беременности, комбинированная терапия с рибавирином противопоказана во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли компоненты препарата ПегИнтрон® с грудным молоком.

Из-за возможного риска развития нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения препарата у матери следует прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии препарата ПегИнтрон® на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют.

Необходимо предупредить пациентов о возможности развития слабости, сонливости, нарушения сознания на фоне терапии препаратом ПегИнтрон® и рекомендовать избегать управления транспортными средствами и механизмами.

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.