Пеметрексед - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Пористая масса от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим invitroтимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинаминдрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TSи GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина invitroнаблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности.

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

От 70 до 90 % препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа у больных с нормальной функцией почек.

-Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;

-Злокачественная мезотелиома плевры.

- Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

- Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1,5 ^х 10⁹ клеток/л, тромбоцитов <100 х 10⁹ клеток/л);

- Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин);

- Беременность, период лактации;

- Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);

- Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

- При нарушении функции печени;

- При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения пеметрекседом. Пеметрексед может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам также рекомендуется использовать средства контрацепции в ходе лечения и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Беременность

Данные о применении пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют. Однако пеметрексед, как и другие антиметаболиты, потенциально может вызывать серьезные врожденные дефекты плода при его применении в период беременности. В исследованиях на животных пеметрексед проявлял репродуктивную токсичность. Пеметрексед не должен применяться при беременности, если только при тщательной оценке соотношения пользы и рисков польза для матери не превышает риска для плода.

Период грудного вскармливания

Не известно, экскретируется ли пеметрексед с грудным молоком. Однако нельзя исключить развитие нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, если мать получает терапию пеметрекседом. Женщинам, получающим пеметрексед, необходимо отказаться от грудного вскармливания в период лечения.

Фертильность

Существует вероятность развития необратимого бесплодия вследствие лечения пеметрекседом, в связи с чем мужчинам рекомендуется до начала терапии решить вопрос о криоконсервации образцов спермы.

Частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (> 10 %), часто (< 10 % и ≥ 1 %), нечасто (< 1 % и ≥ 0,1 %), редко (< 0,1 %).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), запор, боли в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная или моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT; нечасто - повышение активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, часто - сыпь/шелушение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина; часто - снижение клиренса креатинина, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия;

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - боль в грудной клетке.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь/шелушение, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная нейропатия, моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто - аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, повышение активности АЛТ, ACTи ГГТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сенсорная нейропатия; часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина; часто - почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в грудной клетке.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в клинических исследованиях по другим показаниям:

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечные и ректальные кровотечения, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам клинических исследований приблизительно у 1 % пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Пострегистрационные данные:

Нечасто - отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко - у пациентов, ранее получавшихлучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития гемолитической анемии, анафилактического шока.

По 100 мг или 500 мг пеметрекседа во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа "flip-off". На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.