Веротрексед - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.

Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим invitroтимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TSи GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях invitroнаблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа у больных с нормальной функцией почек.

-Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

-Злокачественная мезотелиома плевры

-Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата

-Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1 500/мкл, тромбоцитов <100 000/мкл)

-Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 45 мл/мин)

-Беременность, период грудного вскармливания

-Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности)

-Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки

-При нарушении функции печени

-При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения

Применение пеметрекседа противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Побочные эффекты. наблюдавшиеся при монотерапии неметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), запор, боли в животе.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT; нечасто - повышение активности гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция; часто - сыпь/шелушение.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина; часто - снижение клиренса креатинина, почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.

Со стороны органов дыхания: нечасто - боли в грудной клетке.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная и моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто - аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь, алопеция.

Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная нейропатия; часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина; часто - почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.

Со стороны органов дыхания: часто - боли в грудной клетке.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях:

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени.

При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечные и ректальные кровотечения, иногда с летальным исходом, перфорация стенки кишечника, некроз кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам клинических исследований приблизительно у 1% пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные:

Нечасто - отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной, гемолитической анемии, анафилактического шока.

По 100 мг или 500 мг действующего вещества во флаконы бесцветного стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми, с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмо-пластиковыми.

1флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 50 или 100 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

При температуре не выше 25 °С.

Приготовленный раствор: при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

2года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.