Пеметрексед-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Пористая аморфная масса от белого до светло-жёлтого или светло желтого с зеленоватым оттенком цвета. Допускается комкование.

Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим invitroтимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TSи GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие пеметрекседа в опухолевых клетках.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях invitroнаблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Всасывание и распределение

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности.

Метаболизм

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Выведение

От 70 до 90 % пеметрекседа выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и период полувыведения из плазмы крови составляет 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек.

-Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;

-злокачественная мезотелиома плевры.

-Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

-миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов < 1 500/мкл, тромбоцитов < 100 000/мкл);

-выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 45 мл/мин);

-беременность, период грудного вскармливания;

-детский возраст (отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения);

-одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

-При нарушениях функции печени;

-при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Препарат Пеметрексед-натив противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: "очень часто" (≥ 10 %), "часто" (< 10 % и ≥ 1%), "нечасто" (≥ 0,1% и < 1 %), "редко" (< 0,1 %):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто - запор, боль в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная или моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - суправентрикулярная аритмия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: "очень часто" (≥ 10 %), "часто" (< 10 % и ≥ 1%), "нечасто" (≥ 0,1% и < 1 %), "редко" (< 0,1 %):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, изжога.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ и ACT; нечасто - повышение активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь/шелушение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина; часто - снижение клиренса креатинина, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - боль в грудной клетке.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - присоединение вторичных инфекций, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: "очень часто" (≥ 10 %), "часто" (< 10 % и ≥ 1%), "нечасто" (≥ 0,1% и < 1 %), "редко" (< 0,1 %):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ и ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - сенсорная и моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - суправентрикулярная аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - тромбоэмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, головокружение.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: "очень часто" (≥ 10 %), "часто" (< 10 % и ≥ 1%), "нечасто" (≥ 0,1% и < 1 %), "редко" (< 0,1 %):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, ACTи ГГТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, алопеция; часто - крапивница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сенсорная нейропатия; часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина; часто - почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в грудной клетке.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечные и ректальные кровотечения, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки; некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам кинических исследований приблизительно у 1 % пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные:

Нечасто - отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития гемолитической анемии, анафилактического шока.

По 100 мг или 500 мг пеметрекседа во флаконах вместимостью 10 мл или 50 мл из бесцветного стекла первого гидролитического класса, герметично укупоренных пробками из резины, закрытых колпачками алюминиево-пластиковыми.

На флакон наклеивают этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Восстановленный раствор препарата хранить при температуре 2-8 °С не более 24 часов.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.