Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузийСостав
1 флакон содержит:
действующее вещество: оксалиплатин в пересчете на 100% вещество 50,0 мг или 100,0 мг;
вспомогательное вещество: лактозы моногидрат 450,0 мг или 900,0 мг соответственно.
Описание
Пористая масса белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство - алкилирующее соединениеФармакодинамика
Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой. Оксалиплатин обладает широким спектром цитотоксического действия. Он проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.
Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту.
Фармакокинетика
In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2 ч после введения в дозе 85 мг/ мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится почками в течение первых 48 часов. К 5-му дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Выведение оксалиплатина у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести. Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80 мл/мин на 34%, при КК 30-49 мл/мин - на 57%, а при КК менее 30 мл/мин, на 79% по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками.
Показания
-Адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом);
-диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом);
-рак яичников (в качестве второй линии терапии).
Противопоказания
Противопоказания:-Гиперчувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата;
-миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2x109/л и/или тромбоцитов менее 100х109/л);
-периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
-беременность и период грудного вскармливания;
-детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
- Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (требуется мониторирование функции почек и коррекция режима дозирования, см. раздел "Способ применения и дозы", "Особые указания");
- нарушение функции печени тяжелой степени.
Беременность и лактация
Применение препарата во время беременности и грудного вскармливания запрещено.
Побочные эффекты
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%), часто (> 1% и ≤ 10%), нечасто (> 0,1% и ≤ 1%), редко (> 0,01% и ≤ 0,1%), очень редко (≤0,01%), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения.
Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратами оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом ± кальция фолинат по сравнению с монотерапией препаратами оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).
Тяжелая анемия (гемоглобин <80 г/л) или тяжелая тромбоцитопения (тромбоциты <50x109/л) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда препараты оксалиплатина применялись в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).
Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1x109/л) возникала с большей частотой при использовании препаратов оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40% по сравнению с 15% пациентов);
часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении;
редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в области живота, запор, потеря аппетита;
С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть ассоциировано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, кишечной непроходимости, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препаратов платины и фторурацила;
часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота, желудочно-кишечное кровотечение;
нечасто - кишечная непроходимость, в т.ч. паралитическая;
редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита (вызываемый Clostridium difficile), панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
очень часто - повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, "печеночных" трансаминаз, увеличение концентрации билирубина;
очень редко - синдром печеночной синусоидальной обструкции, так же известный под названием вено-окклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия или повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы в сыворотке крови;
Нарушения психики:
часто - депрессия, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - острые нейросенсорные проявления, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, дизестезия, головная боль, парестезии конечностей, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).
Острые нейросенсорные проявления - эти симптомы обычно возникают в конце 2 часовой инфузии препаратов оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препаратов и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.
Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких либо объективных признаков дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии) или же ларингоспазма или бронхоспазма (отсутствие стридора или свистящего дыхания).
Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, или ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями или встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.
Как правило, данные симптомы быстро купируются как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту подобных симптомов.
Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезий и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, что часто провоцируется холодом (85-95% пациентов).
Время сохранения этих симптомов, которые обычно уменьшаются между циклами лечения, увеличивается с увеличением количества проведенных циклов лечения. Возникновение болей или функциональных нарушений и их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования оксалиплатина"). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет <15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения. В большинстве случаев данные неврологические симптомы ослабевают или они полностью купируются. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%);
редко - дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
Симптом Лермитта - это внезапное ощущение удара током, распространяющееся сверху вниз вдоль позвоночника и в обе ноги. Он возникает при наклоне головы, других движениях шеи или кашле. Возможные варианты симптома Лермитта - покалывание при движениях шеи или боль при движениях шеи, распространение неприятных ощущений в обе руки и возникновение неприятных ощущений при движениях в поясничном отделе позвоночника.
Признаками и симптомами обратимой парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением АД. Диагноз обратимой задней лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень часто - боли в спине;
В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии;
часто - артралгия, боли в костях.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
очень часто - кашель, одышка;
часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей;
редко - острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, фиброз легких.
Нарушения со стороны сердца:
часто - боли за грудиной. Нарушения со стороны сосудов:
очень часто - носовое кровотечение;
часто - кровотечение, "приливы" жара, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто - повышение концентрации креатинина, гематурия, дизурия, учащенное мочеиспускание;
очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто - алопеция (менее 5% пациентов при монотерапии), кожные высыпания;
часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.
Нарушения со стороны органа зрения:
часто - конъюнктивит, нарушения зрения;
редко - транзиторное снижение остроты зрения, сужение и/или выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, транзиторная потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто - ототоксичность;
редко - снижение слуха, глухота, неврит слухового нерва.
Нарушения со стороны иммунной системы:
очень часто - аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит, ринит;
часто (в комбинации с фторурацилом ± кальция фолинат, реже при применении монотерапии) - анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензию, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто - слабость и повышенная утомляемость, повышение температуры тела, лихорадка, озноб (дрожь) (или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без неё) или вследствие возможной иммунной реакции), астения, реакции в месте введения. Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие ткани) может приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно когда препарат вводится в периферическую вену.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
очень часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела (при проведении адъювантной терапии);
часто - обезвоживание, уменьшение массы тела (при проведении терапии по поводу метастатического рака);
нечасто - метаболический ацидоз.
Постмаркетинговый опыт применения препаратов оксалиплатина
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
частота неизвестна - ларингоспазм.
Нарушения со стороны нервной системы:
частота неизвестна - судороги, головокружение.
Форма выпуска/дозировка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг и 100 мг.Упаковка
По 50 мг и 100 мг действующего вещества во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми пробками, с обкаткой колпачками алюминиевыми.
По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛСР-005607/09