Плегриди - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слабо-желтый раствор.

Характеристика препарата

Действующим веществом препарата Плегриди является конъюгат интерферона бета-1а, который выделяют генно-инженерным путем из клеток яичников китайского хомячка, и одной линейной молекулы метоксиполиэтиленгликоль-О-2-метилпропиональдегида (мПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа, в соотношении, 1 моль белка/1 моль полимера. Средняя молекулярная масса конъюгата составляет примерно примерно 44 кДа, из которых белок составляет около 23 кДа. Не содержит консервантов.

Активность данного препарата не следует сравнивать с активностью других пэгилированных или непэгилированных белков того же терапевтического класса (более подробно см. в разделе "Фармакологические свойства").

Механизм действия

Точный механизм действия пэгинтерферона бета-1 а при рассеянном склерозе неизвестен. Плегриди связывается с рецепторами интерферона I типа на поверхности клеток и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к регулированию экспрессии генов, зависимых от интерферона. Биологические эффекты, возможно, опосредованные препаратом Плегриди, включают усиление экспрессии противовоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-10, ИЛ-27), снижение экспрессии провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона-γ, фактора некроза опухоли α - ФНО-α) и подавление миграции активированных Т-клеток через гематоэнцефалический барьер; однако могут быть задействованы и дополнительные механизмы. Поскольку патофизиология рассеянного склероза выяснена лишь частично, точный механизм действия препарата Плегриди неизвестен.

Фармакодинамические эффекты

Плегриди представляет собой интерферон бета-1а, коньюгированный по N-концевому аминокислотному остатку альфа-аминогруппы с одной линейной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (20 кДа).

Интерфероны - семейство белков естественного происхождения, индуцируемые клетками в ответ на биологические и химические стимулы. Интерфероны опосредуют многочисленные клеточные реакции, классифицируемые как противовирусные, антипролиферативные, иммуномодулирующие. Фармакологические свойства препарата Плегриди согласуются со свойствами интерферона бета-1а и, как считается, опосредуются белковой частью этой молекулы.

Фармакодинамические ответы на введение препарата Плегриди оценивали путем измерения индукции интерферои-зависимых генов, включая гены, кодирующие 2',5'-олигоаденилатсинтетазу (2',5'-OAS), белок А резистентности к миксовирусу (МхА), и несколько хемокинов и цитокинов, а также неоптерин (D-эритро-1, 2, 3-тригидроксипропилптерин), вещество, образующееся под действием интерферон- индуцируемого фермента - ГТФ-циклогидролазы I.

Индуцирование генов у здоровых добровольцев было выше в отношении максимальной концентрации и экспозиции (площадь под кривой соотношения эффекта ко времени) на фоне применения Плегриди по сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а (в/м) при введении обоих препаратов в одинаковой дозе, рассчитанной по активности (6 миллионов международных единиц, ММЕ). Этот ответ был более устойчив и дольше наблюдался на фоне применения Плегриди: повышенная концентрация сохранялась до 15 дней по сравнению с 4 днями при применении непэгилированного интерферона бета-1а.

Повышенные концентрации неоптерина определяли как у здоровых добровольцев, так и пациентов с рассеянным склерозом, получавших Плегриди; при этом непрерывное и длительное повышение в течение 10 дней наблюдалось при применении Плегриди по сравнению с 5 днями при применении непэгилированного интерферона бета-1а. Концентрация неоптерина снижается до исходных значений через две недели после применения препарата Плегриди.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Плегриди оценивали в течение 1 года в плацебо-контролируемой фазе двухлетнего рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ADVANCE). 1512 пациентов получали подкожно препарат Плегриди в дозе 125 мкг один раз в 2 недели (n=512) ИЛИ один раз в 4 недели (n=500) ИЛИ плацебо (n=500). Первичной конечной точкой была ежегодная частота рецидивов.

План исследования и исходные показатели пациентов в исследовании представлены в таблице 1.

Прямых сравнительных исследований клинической эффективности и безопасности пэгилированного и непэгилированного интерферона бета-1а, а также перевода пациентов с лечения непэгилированным на лечение пэгилированным интерфероном, не проводили.

Таблица 1. План исследования

РШОИ: Расширенная Шкала Оценки Инвалидизации (РШОИ)

ГД+: очаги, накапливающие гадолиний

Плегриди, вводимый один раз в 2 недели в течение года, достоверно уменьшил ежегодную частоту рецидивов на 36% в сравнении с плацебо (р=0,0007). Эффект сохранялся при анализе по подгруппам, объединенным на основе демографических показателей и исходных характеристик заболевания. Плегриди также достоверно уменьшил риск рецидивов на 39% (р=0,0003), риск стойкого прогрессирования инвалидизации по оценке через 12 недель лечения на 38% (р=0,0383) и через 24 недели (по данным ретроспективного анализа) на 54% (р=0,0069), число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов на 67% (р<0,0001), число ГД⁺-очагов - на 86% (р<0,0001), число Т1-гипоинтенсивных очагов в сравнении с плацебо - на 53% (р<0,0001).

Клиническая эффективность была отмечена уже через 6 месяцев от начала введения препарата Плегриди в дозе 125 мкг один раз в 2 недели, при этом число новых и впервые увеличившихся Т2-очагов снизилось на 61% в сравнении с плацебо. Более выраженное снижение числа рецидивов и конечных точек по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) за год отмечено в группе, получавшей Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, в сравнении с группой, получавшей препарат каждые 4 недели.

Анализ данных, полученных за 2 года исследования, подтвердил сохранение эффективности, отмеченной через 1 год лечения (после завершения плацебо- контролируемой фазы). Ретроспективный анализ данных, полученных за 2 года исследования, показал, что в группе пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, в сравнении с группой, получавшей препарат каждые 4 недели, была достоверно меньше частота развития конечных точек, включая ежегодную частоту рецидивов (на 24%, р=0,0209), риск рецидива (на 24%, р=0,0212), риск прогрессирования стойкой инвалидизации через 24 недели от начала терапии (на 36%, р=0,0459), конечных точек по данным МРТ (число новых/впервые увеличившихся Т2-очагов на 60%, ГД⁺-очагов на 71%, Т1-гипоинтенсивных очагов на 53%, для всех р<0,0001).

Пациентов с предшествующей неэффективной терапией рассеянного склероза в анамнезе в исследование не включали.

Был проведен анализ эффективности в подгруппах пациентов с повышенной активностью заболевания, выделенных по частоте рецидивов и МРТ-критериям.

-В подгруппе пациентов, имевших ≥1 рецидива за последний год и ≥ 9 Т2-очагов или ≥1 ГД⁺-очага (n= 1401), ежегодная частота рецидивов составила: 0,39 - у получавших плацебо, 0,29 - у получавших Плегриди каждые 4 недели и 0,25 - у получавших Плегриди каждые 2 недели. В данной подгруппе результаты были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование.

-В подгруппе пациентов, имевших ≥2 рецидивов за последний год и, по крайней мере, один ГД⁺-очаг (n=273), ежегодная частота рецидивов составила: 0,47 - у получавших плацебо, 0,35 - у получавших препарат Плегриди каждые 4 недели и 0,33 - у получавших Плегриди каждые 2 недели. В данной подгруппе результаты в числовом выражении были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование, но без статистически значимых различий.

По сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а период полувыведения пэгинтерферона бета-1а из плазмы крови более длительный. Концентрация пэгилированного интерферона бета-1а в плазме крови зависела от дозы в диапазоне доз от 63 до 188 мкг, как отмечено в исследовании с однократным и многократным введением препарата здоровым добровольцам. Параметры фармакокинетики, определяемые у пациентов с рассеянным склерозом, согласовывались с параметрами у здоровых добровольцев.

Всасывание

После подкожного введения пэгинтерферона бета-1а пациентам с рассеянным склерозом максимальная концентрация препарата (С_mах) достигалась через 1-1,5 дня. После многократного введения (каждые 2 недели) дозы 125 мкг С_mах (средняя ± стандартная ошибка) составила 280 ± 79 пг/мл.

Подкожное введение пэгинтерферона бета-1а в однократных дозах 63 (6 ММЕ), 125 (12 ММЕ) и 188 (18 ММЕ) мкг, соответственно, обеспечивало примерно в 4-, 9-, и 13-раз большую экспозицию (площадь под кривой концентрация-время, AUC1684) и, примерно, в 2, 3,5 и 5 раз более высокое значение С_mах по сравнению с внутримышечным введением непэгилированного интерферона бета-1а в дозе 30 (6 ММЕ) мкг.

Распределение

После многократного подкожного введения препарата в дозах 125 мкг каждые 2 недели пациентам с рассеянным склерозом объем распределения пэгинтерферона бета-1а без коррекции на биодоступность (среднее ± стандартная ошибка) составил 481 ± 105 л.

Метаболизм и выведение

Почечный клиренс определен как основной путь выведения препарата Плегриди. Ковалентно связанный с белком (интерфероном бета-1а) фрагмент полиэтиленгликоля (PEG) может изменять invivoсвойства немодифицированного белка, включая снижение почечного клиренса и уменьшение протеолиза, тем самым продлевая период полувыведения из кровотока. Соответственно, у здоровых добровольцев период полувыведения (T_1/2) для пэгинтерферона бета-1а примерно в 2 раза больше, чем для непэгилированного интерферона бета-1а. У пациентов с рассеянным склерозом T_1/2 (среднее ± стандартная ошибка) пэгинтерферона бета-1а в равновесном состоянии составил 78 ± 15 часов. Среднее значение клиренса в равновесном состоянии пэгинтерферона бета-laсоставило 4,1 ± 0,4 л/час.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Почечная недостаточность

Исследование с однократным введением препарата Плегриди здоровым добровольцам и пациентам с почечной недостаточностью разной степени тяжести показало избирательное увеличение AUC(30-53%) и С_mах (26-42%) у пациентов с легкой (клиренс креатинина, КК, от 50 до <80 мл/мин), средней (КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) почечной недостаточностью, по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин).

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым гемодиализ требовался 2-3 раза в неделю, AUCи С_mах были схожими со значениями этих показателей у добровольцев с нормальной функцией почек. Концентрация пэгинтерферона бета-1а снижалась примерно на 24% после каждого сеанса гемодиализа, из чего можно сделать вывод, что гемодиализ способствует частичному выведению пэгинтерферона бета-1а из системного кровотока.

Печеночная недостаточность

Параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивали.

Пожилые пациенты

Опыт клинического применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако результаты популяционного анализа фармакокинетических данных (у пациентов в возрасте до 65 лет) показывают, что возраст не влияет на клиренс пэгинтерферона бета-1а.

Пол

Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния пола пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.

Раса

Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния расы пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.

Результаты доклинического изучения безопасности

Еженедельное в течение 5 недель подкожное введение пэгинтерферона бета-1а макакам резус в дозах, в 55 раз превышающих терапевтическую дозу, рассчитанную в мг на кг массы тела (принимая среднюю массу тела как 70 кг), не выявило признаков токсичности у животных.

Пэгинтерферон бета-1а не проявлял мутагенной активности в испытаниях на обратные мутации у бактерий invitro(тест Эймса), а также кластогенной активности в исследовании лимфоцитов человека in vitro. Исследования канцерогенности пэгинтерферона бета-1а на животных не проводились. Еженедельное подкожное введение пэгинтерферона бета-1а половозрелым самкам макаки резус в дозах, в 70 раз превышающих терапевтическую дозу, рассчитанную в мг на кг массы тела (принимая среднюю массу тела как 70 кг), в течение одного менструального цикла (до 5 недель) привело к нарушению регулярности менструального цикла, ановуляции и снижению концентрации прогестерона в плазме крови. Эти эффекты схожи с эффектами непэгилированного интерферона бета и носят обратимый характер после прекращения применения препарата.

Лечение ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых.

- Гиперчувствительность к естественному или рекомбинантному интерферону бета или пэгинтерферону или любому вспомогательному веществу данного препарата.

-Начало терапии во время беременности (в связи с отсутствием клинических данных - см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

-Выраженная депрессия и/или суицидальные мысли (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

-Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных, см раздел "Способ применения и дозы").

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции.

Если пациентка забеременела или планирует беременность во время применения препарат Плегриди, она должна быть проинформирована о потенциальных рисках; также следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

У женщин с высокой частотой рецидивов до начала лечения риск выраженного рецидива после отмены терапии препаратом Плегриди в связи с беременностью следует оценить в сравнении с повышенным риском спонтанного аборта на фоне лечения.

Беременность

Данные по применению препарата Плегриди у беременных ограничены. Полученные данные указывают на повышение риска спонтанного аборта. Начинать лечение препаратом Плегриди во время беременности противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяется ли пэгинтерферон бета-1а с грудным молоком человека. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо лечение препаратом Плегриди.

Фертильность

Данные о влиянии пэгинтерферона бета-1а на фертильность человека отсутствуют. У животных ановуляторные эффекты наблюдались при введении препарата в очень высоких дозах. Данные об изучении влиянии пэгинтерферона бета-1а на фертильность самцов также отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми (чаще, чем при применении плацебо) нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) при подкожном применении препарата Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели были эритема в месте инъекции, гриппоподобный синдром, лихорадка, головная боль, миалгия, озноб, боль в месте инъекции, астения, зуд в месте инъекции, артралгия. Наиболее частой НЛР, приведшей к отмене терапии препаратом Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, был гриппоподобный синдром (<1%).

В ходе клинических исследований 1468 пациентов получали Плегриди в течение 177 недель (общая экспозиция эквивалентна 1932 пациенто-лет). 1093 пациента получали терапию препаратом Плегриди в течение, как минимум, 1 года, и 415 пациентов, как минимум, в течение 2 лет.

Сопоставимые данные были получены в ходе плацебо-контролируемой фазы рандомизированного исследования ADVANCE, длившейся 1 год, неконтролируемой фазы того же исследования, длившейся еще 1 год, а также продленного исследования по безопасности ATTAIN, продолжавшегося 2 года.

Ниже приведены обобщенные данные о НЛР, чаще выявлявшихся у пациентов, которым подкожно вводили Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели (n=512), в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (n=500) в течение 48 недель. НЛР представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA, распределенных по классу систем и органов MedDRA.

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10, 000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000), неизвестно (невозможно оценить согласо имеющимся данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения

Редко: тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитический уремический синдром

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакция гиперчувствительности

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль

Нечасто: судорожные припадки

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно: легочная артериальная гипертензия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд

Нечасто: крапивница

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Очень часто: миалгия, артралгия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нефротический синдром, гломерулосклероз

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: эритема в месте инъекции, гриппоподобный синдром, лихорадка, озноб, боль в месте инъекции, астения, зуд в месте инъекции

Часто: гипертермия, боль, отек в месте инъекции, ощущение тепла в месте инъекции, гематома в месте инъекции, высыпания в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, изменение цвета кожи в месте инъекции, воспаление в месте инъекции

Редко: некроз в месте инъекции

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение температуры тела, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа лейкоцитов

Нечасто: снижение числа тромбоцитов

Нарушения психики

Часто: депрессия

Описание отдельных НЛР

Гриппоподобные симптомы

Гриппоподобный синдром отмечали у 47% пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Частота гриппоподобных симптомов (например, гриппоподобное состояние, озноб, гиперпирексия, мышечноскелетная боль, миалгия, боль и лихорадка) была наибольшей в начале терапии, и обычно снижалась в течение первых 6 месяцев. 90% случаев отмеченных гриппоподобных симптомов были легкими или средними по своей тяжести. Не было случаев регистрации гриппоподобного симптома как серьезной НЛР. Менее 1% пациентов, получавших Плегриди во время плацебо-контролируемой фазы исследования ADVANCE, прекратили терапию вследствие гриппоподобных симптомов.

Реакции в месте инъекции

Реакции в месте инъекции (например, эритема, боль, зуд или отек) были зарегистрированы у 66% пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо. Эритема в месте инъекции была наиболее частой реакцией. Из отмеченных реакций в месте инъекции 95% были легкими или средними по тяжести. У одного из 1468 пациентов, получавших Плегриди во время клинических исследований, развился некроз в месте инъекции, который разрешился после стандартной терапии.

Изменения активности печеночных трансаминаз

Частота случаев повышения активности ферментов печени была выше у пациентов, получавших Плегриди, по сравнению с частотой в группе плацебо. В большинстве случаев активность ферментов печени превышала верхнюю границу нормы (ВГН) менее, чем в 3 раза. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы более, чем в 5 раз выше ВГН, отмечены у 1% и <1% пациентов, получавших плацебо, и 2% и <1% пациентов, получавших Плегриди, соответственно. Сочетанное повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в плазме крови наблюдалось у 2 пациентов, у которых ранее, до получения Плегриди в рамках клинических исследований, выявлены отклонения в функциональных пробах печени. Оба случая разрешились после отмены терапии Плегриди.

Гематологические нарушения

Снижение числа лейкоцитов ≤3,0 х 10⁹/л отмечены у 7% пациентов, получавших Плегриди, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Среднее число лейкоцитов оставалось в пределах нормы у пациентов, получавших лечение препаратом Плегриди. Снижение числа лейкоцитов не сопровождалось повышенным риском развития инфекций или серьёзных инфекций. Частота потенциально клинически значимого снижения числа лимфоцитов (≤0,5 х 10⁹/л) (≤1%), числа нейтрофилов (≤1,0 х 10⁹/л) (≤1%) и числа тромбоцитов (≤100 х 10⁹/л) (≤1%) была схожей у пациентов, получавших Плегриди, и получавших плацебо. Д

ва серьёзных случая были зарегистрированы у пациентов, получавших Плегриди: у одного пациента (≤1%) развилась тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤10 х 10⁹/л), у другого пациента (≤1%) развилась тяжелая нейтропения (число нейтрофилов ≤0,5 х 10⁹/л). У обоих пациентов число клеток крови восстановилось после отмены терапии препаратом Плегриди. Незначительное снижение числа эритроцитов отмечено у пациентов, получавших лечение препаратом Плегриди. Частота потенциально клинически значимых случаев снижения числа эритроцитов (≤3,3 х 10¹²/л) была схожей у пациентов, получавших Плегриди, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 16% пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, и у 14% пациентов, получавших плацебо. Менее чем у 1% больных, получавших Плегриди, развились серьёзные реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница), но они быстро купировались после применения антигистаминных и/или глюкокортикостероидных препаратов.

Депрессия и суицидальные мысли

Общая частота НЛР, проявляющихся депрессией и суицидальными мыслями, составила 8% у пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, и у пациентов, получавших плацебо. Частота серьёзных НЛР, связанных с депрессией и суицидальными мыслями, была низкой (≤1%) как у пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, так и у пациентов, получавших плацебо.

Судорожные припадки

Частота судорожных припадков была низкой и сопоставимой у пациентов, получавших Плегриди (125 мкг каждые 2 недели), и плацебо (≤1% в каждой группе).

Легочная артериальная гипертензия

Имеются сообщения о случаях развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) при применении интерферонов бета. О развитии таких случаев сообщали в различных временных рамках, включая период до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета.

Шприцы

По 0,5 мл (63 мкг, 94 мкг или 125 мкг) препарата в шприцы из прозрачного бесцветного стекла тип I (Евр.Ф.), снабженные иглой из нержавеющей стали, закрытой жестким колпачком из термопластического эластомера и полипропилена, и шток-поршнем с бромбутиловым уплотнителем.

По 1 шприцу (63 мкг, 94 мкг или 125 мкг) в пластиковый поддон, запечатанный бумагой или полимерной пленкой.

Упаковка для начала курса лечения: по 2 пластиковых поддона (63 мкг и 94 мкг) с инструкцией по применению в картонной пачке.

Упаковка для продолжения курса лечения: по 2 или 6 пластиковых поддонов (125 мкг) с инструкцией по применению в картонной пачке.

Шприц-ручки

По 0,5 мл (63 мкг, 94 мкг или 125 мкг) препарата в шприцы из прозрачного бесцветного стекла тип I (Евр.Ф.), помещенные в пластиковые шприц-ручки для одноразового использования.

По 2 шприц-ручки (63 мкг / 94 мкг или 125 мкг / 125 мкг) в пластиковый поддон.

Упаковка для начала курса лечения: по 1 пластиковому поддону (63 мкг / 94 мкг) вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Упаковка для продолжения курса лечения: по 1 пластиковому поддону (125 мкг/125 мкг) вместе с инструкцией по применению в картонной пачке или по 3 картонных пачки с 1 пластиковым поддоном (125 мкг/125 мкг) и инструкцией по применению в каждой, в картонной коробке.

Различия в дозировках дополнительно обозначены различными цветами: 63 мкг - оранжевый, 94 мкг - голубой, 125 мкг - серый.

Инструкция по применению может быть представлена в двух видах: в сложенном и в виде цветного буклета.

Картонные пачки и/или коробки дополнительно могут иметь контроль первого вскрытия в виде стикера.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

В рамках указанного срока годности и при отсутствии холодильника, препарат можно хранить при температуре до 25 °С, в защищенном от света месте не более 30 дней.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.