Рапамун - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Действующее вещество

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

Плацебо-ядро таблетки спрессованное:лактозы моногидрат - 86,4 мг; макрогол-8000 - 28,8 мг; магния стеарат - 0,600 мг; тальк - 4,20 мг;

Слой шеллака:макрогол-20000 - 0,300 мг; глицерил моноолеат (60 %) - 0,150 мг; глазурь фармацевтическая (шеллака раствор № 4) - 5,62 мг (в пересчете на сухое вещество - 1,956 мг); кальция сульфат - 10,7 мг;

Слой инертного наполнителя:целлюлоза микрокристаллическая - 7,32 мг; сахароза - 97,6 мг; титана диоксид - 0,100 мг;

Слой активного наполнителя:сиролимуса наносистема дисперсная 150 мг/г (сиролимус 100 % (активное вещество) - 1,02 мг; полоксамер-188 - 0,51 мг; сахароза - 99,20 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 0,714 мг; повидон-К29-32 - 0,510 мг;

альфа-токоферола ацетат - 0,051 мг;

Оболочка окрашенная:сахароза - 19,0 мг;

титана диоксид - 0,923 мг; повидон-К29-32 - 0,077 мг;

Полировка:воск карнаубский - 0,079 мг;

Маркировка:чернила красные - опакод S-1-15095 [шеллака раствор ~ 45 % (содержит 20 % сложных эфиров) в этаноле, краситель железа оксид красный (Е172), изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, симетикон] - 0,200 мг.

Описание

Таблетки треугольной формы белого цвета, покрытые оболочкой, с маркировкой красного цвета "RAPAMUNE 1 mg".

Фармакотерапевтическая группа

иммунодепрессивное средство

Фармакодинамика

Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций- опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольный белком - иммунофилином (FK-связывающим белком-12 - FKPB-12), комплекс

FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы "мишени рапамицина млекопитающих" (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиальное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммунодепрессии.

Фармакокинетика

Большая часть информации, изложенной в данном разделе, получена из опыта использования раствора для приема внутрь. Информация, относящаяся непосредственно к лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, расположена в части "Таблетки".

Раствор для приема внутрь

После приема внутрь сиролимус быстро всасывается; при этом максимальная концентрация (Сmax) достигается приблизительно через один час после однократного приема здоровыми добровольцами, и приблизительно через два часа после повторного приема пациентами в стабильном клиническом состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность сиролимуса при одновременном приеме с циклоспорином составляет приблизительно 14 %. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза. Период полувыведения (T1/2) при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном клиническом состоянии после пересадки почки составил 62+16 часов, а средние равновесные концентрации достигались через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома Р450 IIIA4 (CYP3A4), так и для Р-гликопротеина (P-gp). Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90 % определяет иммунодепрессивное действие препарата Рапамун®. После однократного приема [|4С]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1 %) препарата, меченного радиоизотопом, экскретировалась через кишечник, и лишь небольшая часть (2,2 %) через почки.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50 %) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/час/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/час/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/час/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) средние значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и T1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 61 и 43 %, а среднее значение CL/F снижено на 33 % по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и T1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210 % и 170 %, а среднее значение CL/F снижено на 67 % по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный ti/2 сиролимуса в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.

В группе пациентов с различной функцией почек - от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

Клинические исследования сиролимуса не включали достаточное количество пациентов в возрасте старше 65 лет, поэтому невозможно оценить имеется ли разница в ответе на прием препарата у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста.

Таблетки

У здоровых добровольцев средняя величина биодоступности сиролимуса после применения однократной дозы в форме таблеток приблизительно на 27 % выше соответствующего показателя после приема раствора; средняя Стах на 35 % ниже, а среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) - на 82 % выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приема внутрь на таблетки рекомендуется применять прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1 - 2 недели, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах.

У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки препарата Рапамун* вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение Cmax, Tmax и AUC, соответственно, на 65, 32 и 23 %. Чтобы минимизировать колебания, таблетки препарата Рапамун следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на метаболизм сиролимуса опосредованный изоферментом CYP3A4.

Концентрация сиролимуса при приеме препарата Рапамун в виде таблеток однократно пропорциональна дозе в диапазоне от 5 до 40 мг.

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): у большинства пациентов, у которых лечение препаратом Рапамун в виде таблеток начинают с насыщающей дозы (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг один раз в сутки, минимальные концентрации сиролимуса в крови быстро достигают равновесных концентраций, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).

По данным мониторинга всех пациентов в период получения циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла 8,6±3,0 нг/мл при величине суточной дозы 2,1±0,70 мг. Поддерживающая терапия: через 3-12 месяцев после отмены циклоспорина показатели минимальной концентрации сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляли 19±4,1 нг/мл на фоне приема суточных доз 8,2±4,2 мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.

Показания

Рапамун® предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется применять Рапамун'* изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации. Терапия препаратом Рапамун® может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только, если циклоспорин будет постепенно отменен.

Противопоказания

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к сиролимусу, его производным или другим компонентам препарата.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы.

Детский возраст до 18 лет (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел "Фармакокинетика"),

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сиролимуса и препаратов, влияющих на функцию почек.

Беременность и лактация

Данные о применении препарата Рапамун® у беременных женщин отсутствуют. В период беременности Рапамун® следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения препаратом Рапамун и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.

Нет данных о поступлении сиролимуса в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения препаратом Рапамун® грудное вскармливание следует прекратить.

Побочные эффекты

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные у пациентов, получавших терапию препаратом Рапамун в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами.

В целом побочные явления, связанные с применением препарата Рапамун, зависели от его дозы/ и концентрации.

Органы и системы

Очень частые > 1/10

Частые > 1/100 и < 1/10

Нечастые > 1/1 000 и <1/100

Редкие > 1/10 000 и

<1/1 000

Очень редкие < 1/10 000

Частота неизвестна (нс может быть

установлена

на

основании

имеющихся

данных)

Нарушения со

тромбона гонения,

гемолитико-

панцитопения,

стороны кровн и

анемия,

у ремичес к и й синдром,

тромботическая

лимфатической

лейкопения

нейтропения

тромбоцитопеническ

системы

ая пурпура

Кардиологические

тахикардия

перикардиальный

нарушения

выпот

Нарушения со

боль в животе,

стоматит, асцит,

стороны

диарея, запор.

панкреатит

желудочио-

тошнота

кишечного тракта

Системные нарушения и осложнения в месте введения

отеки.

периферические отеки, пирексия. боль различной локализации, замедленное заживление ран

Нарушения со стороны иммунной системы

реакции

гиперчувствптсльност и, включая

анафилактоидиые/ана

филактичсские

реакции,

ангионевротический

отек

Инфекции и инвазии

пневмония, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции, простои герпес, инфекции мочевыводящих путей

сепсис, пиелонефрит, иитомегаловирусная инфекция, и опоясывающий лишай

инфекции вызванные микобактериями, влючая туберкулез, вирусная инфекция Эпштейна-Барр

энтероколит,

вызванный

Clostridium

difficile

Нарушения питания и обмена веществ

гииокалиемия,

гипофосфатемия,

гиперлипидемия

(включая

гиперхолестеринем

ию),

гипергликемия, гииертриглицериде мия, задержка жидкости, сахарный диабет

Нарушения со стороны костно- мышечной системы и соединительной ткани

артралгия

остеонекроз

Опухоли

доброкачественны е, злокачественные и неспецифические (включая кисты и полипы)

сквамозноклеточная карцинома кожи, базальноклеточная карцинома кожи

лимфома,

пострансплантацио

нные

лимфопролифератив 1ыс нарушения, меланома

Нарушения со стороны нервной системы

головная боль

синдром

задней

обратимой

энцефалопа

гни

Почки и

мочевыводящая

система

протеинурия

нефротичсскии сидром, очаговый сегментарный гломерулосклероз

Нарушения со стороны подовых органов и молочной железы

нарушения менструального никла, включая аменорею и меноррагию

кисты яичников

Респираторны е, торакальные и медиастинальн ы е нарушения

легочная эмболия, пневмонит, плевральный выпот, носовое кровотечение

1СГОЧНОС

кровотечение

альвеолярн

ый

протеиноз

легких

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

сыпь, акне

эксфолиативный дерматит

аллергиче

скин

васкулит

Нарушения со стороны сосудов

лимфоцеле.

повышение

артериального

давления

тромбоз, включая тромбоз глубоких вен

Застой лимфы

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи (см. раздел "Особые указания").

Опубликованы данные о гепатогоксичности препарата Рапамун". Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени с летальным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун®. В некоторых случаях отмена препарата Рапамун* или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать но мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.

У некоторых больных на фоне лечения препаратом Рапамун* наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

В подгруппе пациентов с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин), а также у пациентов после трансплантации почки при переводе с терапии ингибиторами кальцинсврина на сиролимус частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата Рапамун" была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата п летальный исход).

Сообщалось о случаях развития кист яичников и нарушений менструального цикла (включая аменорею и менорагию). Пациенты с кистами яичников, сопровождающимися клиническими симптомами, подлежат дополнительному обследованию. Частота развития кист может быть выше во время пременоиаузы, чем в постменопаузе. В некоторых случаях эти нарушения разрешались после отмены терапии препаратом Рапамун*.

Имеются сообщения о случаях нефропатии, ассоциированной е ВК вирусом и прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированная с JC вирусом, у пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе Рапамун". Так как эго данные, полученные в пострегистрационном периоде, точной информации о частоте развития этих реакций нет.

жжжжжж

Форма выпуска/дозировка

Таблетки, покрытые оболочкой, 1 мг.

Упаковка

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистере) [ламинированная пленка (ПВХ/ПЭ/Aclar®) / фольга алюминиевая].

По 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛСР-002186/09

Владелец Регистрационного удостоверения

Представительство

Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн

Действующее вещество Лекарственная форма Состав Описание Фармакотерапевтическая группа Фармакодинамика Фармакокинетика Показания Противопоказания С осторожностью Беременность и лактация Побочные эффекты Форма выпуска/дозировка Упаковка Условия хранения Условия отпуска из аптек Регистрационный номер Владелец Регистрационного удостоверения Производитель Представительство