Расилез - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Алискирен - высокоактивный селективный ингибитор ренина непептидной структуры.

Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении объема циркулирующей крови и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (AT I), который с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТ II). АТ IIявляется мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению артериального давления (АД).

Длительное повышение активности АТ IIстимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. При повышении активности АТ II в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму обратной отрицательной связи.

Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА II) приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы снижается (у больных с артериальной гипертензией (АГ) в среднем на 50-80%). Активность AT I и AT II также снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами.

Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний.

У пациентов с АГ при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме препарата Расилез 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85- 90% от максимального, антигипертензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома "отмены" и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 недели с момента отмены препарата Расилез АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта "первой дозы") и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении препарата Расилез в монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и 1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия препаратом Расилез с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития "сухого" кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию препарата Расилез с ингибитором АПФ рамиприлом по сравнению с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7%, соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4%, соответственно).

Монотерапия препаратом Расилез при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или АРА II, бета- адреноблокаторами и для трети больных - антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут. хорошо переносится. Концентрация мозгового натрийуретического пептида (МНП) снижается на 25% в группе пациентов, получавших препарат Расилез по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную гипотензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут. ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин- креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24.7% и 12,5% в группах препарата Расилез и плацебо соответственно.

Абсорбция

После приема внутрь время достижения максимальной концентрации (Сmах) алискирена в плазме крови составляет 1 -3 ч, абсолютная биодоступность - 2.6%.

Одновременный прием пищи снижает Сmах и площадь под кривой "концентрация- время" (AUC) алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику алискирена. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи. Повышение Сmах и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы алискирена в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз в сутки. При этом концентрация алискирена в крови в 2 раза превышает таковую после однократного приема.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и Выведение

Средний период полувыведения алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Алискирен выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (78%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Больные в возрасте старше 65 лет

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Больные с нарушениями функции почек

Фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с нарушениями почечной функции различной степени. Показатели AUC и Сmах алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения равновесной концентрации увеличивались в 0,8-2 раза в сравнении со здоровыми добровольцами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено. При изучении фармакокинетики алискирена у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью на гемодиализе было выявлено, что при однократном приеме 300 мг алискирена фармакокинетика препарата менялась незначительно. Продолжительность гемодиализа не оказывала влияния на фармакокинетику алискирена у данной категории больных.

Больные с нарушениями функции печени

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому нет необходимости в коррекции начальной дозы алискирена.

-Повышенная чувствительность к алискирену или любому компоненту препарата.

-Беременность и период грудного вскармливания

-Анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин и/или креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л - для мужчин).

-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-Одновременный прием с мощными ингибиторами Р-гликопротеина - циклоспорином или итраконазолом.

-Наличие в анамнезе ангионевротического отека при назначении алискирена.

-Наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (безопасность не установлена), сахарным диабетом, сниженным объемом циркулирующей крови, гипонатриемией, гиперкалиемией,пациентам после трансплантации почки,пациентам, получающим препараты,способные повышать содержание калия вкрови (в том числе нестероидныепротивовоспалительные препараты(НПВП), иАПФ, АРАП), пациентам сотягощенным аллергологическиманамнезом, а также при одновременномприменении мощных ингибиторов Р-гликопротеина (итраконазола,циклоспорина А).

Беременность

Достаточных данных по безопасности применения препарата Расилез у беременных нет. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность. Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств во время беременности. При наступлении беременности в период лечения препаратом Расилез прием препарата следует немедленно прекратить.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли алискирен в грудное молоко. Однако алискирен был обнаружен в молоке лактирующих крыс. Если прием препарата Расилез необходим в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить

Фертильность

Безопасность применения препарата Расилез оценивалась более чем у 7800 пациентов, включая 1200 пациентов, находившихся на терапии более 1 года. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью. При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходной с таковойпри применении плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом.

Наиболее часто при применении препарата Расилез у пациентов наблюдалась диарея.

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития "сухого" кашля, характерного для ингибиторов АПФ.

В ходе клинических исследований в группе препарата Расилез ангионевротический отек развивался редко (0,3%), частота его развития была сходна с таковой в группе плацебо (0,4%) или гидрохлоротиазида (0,2%).

Частота развития НЯ оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частота побочных реакций представлены в порядке уменьшения значимости.

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена во время клинических исследований:

Нарушение со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Лабораторные данные: часто гиперкалиемия.

Гемоглобин и гематокрит: На фоне монотерапии алискиреном наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об.% соответственно), не требовавшие отмены препарата. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдаются также при применении других средств, влияющих на РААС, в частности, ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Содержание калия в сыворотке крови: на фоне монотерапии алискиреном у пациентов с артериальной гипертензией в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом при применении алискирена с иАПФ, содержание калия в сыворотке крови повышалась чаще (5,5%).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена в клинической практике. включая спонтанные сообщения и случаи, описанные в литературе

Поскольку спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке от популяции неопределенной выборки, оценить частоту этих НЯ не представляется возможным (частота неизвестна):

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, кожный зуд, покраснение кожи.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, крапивница.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести, тяжелая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: выраженное снижение артериального давления, периферические отеки.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени.

Лабораторные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности "печеночных" ферментов.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг или 300 мг по 7 шт. в блистере: 1, 2,4 8, 12, 14 или 40 блистеров вместе инструкцией по медицинскому применению картонной пачке.