Рефакто АФ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат

Лиофилизат белого цвета в виде таблетки.

Растворитель

Прозрачный, бесцветный раствор.

Восстановленный раствор

Прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Препарат Рефакто АФ содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом (мороктоког альфа), который представляет собой гликопротеин, имеющий приблизительную молекулярную массу 170000 дальтон и состоящий из 1438 аминокислотных остатков. Функциональные характеристики мороктокога альфа сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения им заместительной терапии.

После введения пациентам с гемофилией, фактор свертывания крови VIII связывается с фактором Виллебранда, имеющимся в крови пациентов. Заместительная терапия повышает активность фактора свертывания крови VIII в плазме крови, обеспечивая временную коррекцию его дефицита и геморрагического состояния.

Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII получают методом генной инженерии из клеток яичника китайского хомячка.

Результаты исследований индукции иммунотолерантности были получены у пациентов с гемофилией А, в крови которых появлялись ингибиторы фактора свертывания крови VIII. В ходе исследования препарата у ранее нелеченых пациентов, были проанализированы данные индукции иммунотолерантности у 25 пациентов. У 20 пациентов было отмечено снижение титров ингибиторов до < 0,6 единиц Бетезда (BU), у 11 из 15 пациентов изначально были высокие титры ингибиторов (≥ 5 единиц Бетезда), и у 9 из 10 - низкие титры. Из 6 пациентов, у которых появились ингибиторы в низких титрах, но индукция иммунотолерантности не проводилась, у 5 было зафиксировано аналогичное уменьшение титров. Отдаленные результаты данного исследования не оценивались.

В проведенных исследованиях было доказано, что с фармакокинетической точки зрения, мороктоког альфа, рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с В-удаленным доменом, эквивалентен плазменному фактору свертывания крови VIII и полноцепочечному рекомбинантному фактору свертывания крови VIII.

В таблице ниже представлены фармакокинетические параметры мороктокога альфа, полученные в результате перекрестного исследования рекомбинантного фактора VIII с В-удаленным доменом и плазматического фактора свертываемости крови VIII при использовании метода хромогенного анализа у 18 пациентов, получавших лечение ранее.

Таблица №1

AUC_t - площадь под кривой "концентрация-время" от 0 до последней концентрации, доступной для измерения.

K-value(восстановление фактора VIII) - повышение прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) (МЕ/дл) после введения расчетной дозы Рефакто АФ (МЕ/кг), рассчитывается по формуле: пиковая концентрация фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл) - исходная концентрация фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл) / общая доза препарата Рефакто АФ, введенного с инфузией (ME) / вес тела (кг).

У пациентов, ранее не получавших лечение, фармакокинетические параметры мороктокога альфа также оценивались с помощью хромогенного анализа. У данных пациентов (n=59, средний возраст 10 лет ± 8,3 мес) среднее значение повышения активности фактора свертывания крови VIII на первой неделе лечения было 1,5 ± 0,6 МЕ/дл на МЕ/кг (0,2-2,8 МЕ/дл на МЕ/кг), что было ниже по сравнению с результатами пациентов, ранее получавших лечение. Среднее значение повышения активности фактора свертывания крови VIII в данной группе пациентов составило 2,4 ± 0,4 МЕ/дл на МЕ/кг (1,1-3,8 МЕ/дл на МЕ/кг). У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее постепенное восстановление активности было стабильным в течение всего времени проведения исследования (5 визитов в течение двух лет) и варьировало от 1,5 до 1,8 МЕ/дл на МЕ/кг введенного препарата. Популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием результатов исследований, полученных у 44 пациентов, не получавших лечение ранее, позволило сделать вывод, что среднее время полувыведения препарата составило 8,0 ± 2,2 часа.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII).

Препарат Рефакто АФ предназначен для применения как у взрослых, так и у детей любого возраста, в том числе новорожденных.

Примечание: Рефакто АФ не содержит фактор Виллебранда и, соответственно, не показан для применения при болезни Виллебранда.

Непереносимость любого из компонентов препарата, а также аллергическая реакция на белки хомячков в анамнезе.

Данные о применении препарата Рефакто АФ у беременных или в период грудного вскармливания отсутствуют. В связи с этим препарат следует назначать только при наличии строгих показаний.

Частота развития побочных реакций была рассчитана 2 способами: 1) путем использования в качестве знаменателя количества пациентов, или 2) путем использования в качестве знаменателя количества инфузий. Эти два расчета выполнялись следующим образом: расчет "по пациентам" (т. е. количество пациентов, у которых возникла данная побочная реакция/общее количество пациентов), или расчет "по инфузиям" (т.е. общее количество случаев данной побочной реакции/общее количество инфузий).

Частота развития побочных реакций "по пациентам" во всех исследованиях рассчитывалась на основании общего количества 655 пациентов, а частота развития побочных реакций "по инфузиям" во всех исследованиях рассчитывалась на основании общего числа 132 015 инфузий. Частоту случаев побочных реакций "ингибирование фактора VIII" рассчитывали отдельно для ранее получавших лечение пациентов и ранее не получавших лечение пациентов с использованием в качестве знаменателя количества пациентов.

Таблица №3. Частота развития побочных реакций из расчета на количество пациентов

Таблица №4. Частота побочных реакции из расчета на количество инфузий

Были зарегистрированы следующие нежелательные явления при применении у детей: 1 эпизод - развитие кисты у ребенка 11 лет и 1 эпизод спутанности сознания у ребенка 13 лет, которые возможно были связаны с лечением препаратом Рефакто АФ. Безопасность препарата Рефакто АФ оценивалась у детей, ранее получавших лечение и у подростков (n=18, возраст 12-16 лет и n=49, возраст 7-16 лет). Хотя число участников исследования было ограничено, была отмечена тенденция к более высокой частоте развития нежелательных явлений у детей в возрасте от 7 до 16 лет по сравнению со взрослыми. Клинические исследования применения препарата у детей младше 6 лет в настоящее время только проводятся. Гиперчувствительность или аллергические реакции (проявлениями которых могут являться ангионевротический отек, ощущения жжения и стягивания в месте инъекции, озноб, гиперемия, генерализованная крапивница, головная боль, крапивница, снижение артериального давления, заторможенность, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение сдавления в грудной клетке, ощущение покалывания, рвота, свистящее дыхание) отмечались на фоне терапии мороктокогом альфа нечасто. В некоторых случаях они могут прогрессировать до развития тяжелой анафилаксии, в том числе шока. Клинические данные о безопасности применения Рефакто АФ у детей, ранее не получавших лечение, отсутствуют.

Были получены сообщения также о следующих нежелательных явлениях, развившихся на фоне терапии мороктокогом альфа: парестезии, утомляемость, снижение четкости зрения, акне, гастрит, гастроэнтерит и боли.

Существует вероятность появления нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII при лечении пациентов с гемофилией А. Как и при использовании любых препаратов фактора свертывания крови VIII, следует проводить мониторинг появления ингибиторов, которые титруются в единицах Бетезда (BU), и исследуются с помощью анализа Бетезда в модификации Nijmegen.

Если у пациента отмечается появление ингибиторов, то это состояние само по себе клинически может проявляться как недостаточный клинический ответ на введение препарата. В таких случаях рекомендуется связаться со специализированным центром по лечению гемофилии.

В клиническом исследовании у 94 пациентов, ранее получавших лечение, были выявлены два бессимптомных, транзиторных случая появления ингибиторов в низких титрах, медиана экспозиции составила 76 дней (диапазон дней экспозиции (ДЭ) 1-92 дня), что соответствует 2,2% случаев у 89 пациентов со сроком экспозиции не менее 50 ДЭ. В другом исследовании с общим количеством пациентов 110 были зафиксированы один случай появления ингибиторов denovoи два случая повторного появления ингибиторов (все случаи были с низкими титрами). Медиана экспозиции составила 58 дней (ДЭ 5-140) и у 98 пациентов время экспозиции составило как минимум 50 дней. 98 пациентов из 110 продолжали получать лечение во втором исследовании с последующим увеличением медианы времени экспозиции Рефакто АФ до 169 дней (ДЭ 9-425), в ходе которого наблюдался еще один случай появления ингибиторов в низком титре denovo.

У 30 пациентов с гемофилией A (FVIII: С ≤2%), получавших лечение ранее, при выполнении больших хирургических операций, был отмечен один случай появления ингибиторов.

Также имели место сообщения о случаях появления ингибиторов в высоких титрах у пациентов, получавших лечение ранее в постмаркетинговом исследовании.

У 32 пациентов из 101 (32%), ранее не получавших лечения (FVIII:C<2%) появились ингибиторы. Из 62 пациентов с FVIII:C<1% у 19 появились ингибиторы (31%). Из 32 случаев появления ингибиторов в полной когорте пациентов (n=101) у 16 (16%) пациентов имели место высокие тигры ингибиторов (≥5 единиц Бетезда), а 16 пациентов (16%) имели низкие титры ингибиторов (<5 единиц Бетезда). Медиана дней экспозиции до развития ингибиторов у этих 32 пациентов составила 12 (диапазон от 3 до 49). Из 16 пациентов с высокими титрами ингибиторов 15 получали индукцию иммунотолерантности. Из 16 пациентов с низкими титрами ингибиторов индукция иммунотолерантности была начата у 10 пациентов.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводили.

Лиофилизат во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный хлорбутиловой резиновой пробкой и закатанный алюминиевым колпачком типа flip-off.

По 4 мл растворителя в одноразовый шприц из боросиликатного стекла (тип I) с бромбутиловым резиновым уплотнителем и запорным устройством типа V-OVS.

1 флакон с лиофилизатом, 1 шприц с растворителем, 1 поршень, 1 адаптер с фильтром, 1 набор для микроинфузии, 1 пластырь, 1 марлевую салфетку, 2 спиртовые салфетки, инструкцию по применению в пластиковую упаковку с крышкой.

1 пластиковую упаковку с крышкой в картонную пачку.

От 2 до 8 °С, в защищенном от света месте. Не замораживать. Допускается хранение при температуре не выше 25 °С не более трех месяцев.

Восстановленный раствор хранить в течение 3 ч после растворения при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Лиофилизат: 3 года.

Растворитель: 5 лет.

Не использовать по истечении срока годности.