Рифафор - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Рифафор® представляет собой комбинацию четырех перечисленных ниже препаратов первого ряда для лечения туберкулеза.

Рифампицин - антибиотик из группы рифамицина. Он является полусинтетическим бактерицидным антибиотиком широкого спектра действия.

Изониазид - синтетическое противотуберкулезное средство, обладающее бактериостатическим действием против бацилл в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий.

Пиразинамид - синтетическое противотуберкулезное средство, которое может быть бактерицидным или бактериостатическим в зависимости от его концентрации и чувствительности микроорганизма.

Этамбутол - синтетическое бактериостатическое противотуберкулезное средство.

Комбинированное применение активных веществ снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Механизм действия

Рифампицин

Рифампицин обладает бактерицидным действием на Mycobacteriumtuberculosis, наблюдающимся как invitro, так и invivo. У него также имеется различная по выраженности активность в отношении других атипичных видов микобактерий.

Invivoрифампицин обладает антибактериальным действием в отношении как внеклеточных, так и внутриклеточных микроорганизмов.

Рифампицин ингибирует зависимую от декосирибонуклеиновой кислоты полимеразу рибонуклеиновой кислоты (ДНК-зависимую РНК-полимеразу) чувствительных штаммов, не затрагивая ферментные системы хозяина.

Перекрестная резистентность микроорганизмов к рифампицину наблюдалась только при имеющейся у них резистентности к другим рифамицинам.

Изониазид

Изониазид оказывает бактерицидный эффект преимущественно на быстро растущие популяции Mycobacteriumtuberculosis. Его механизм действия, по-видимому, главным образом, основывается на ингибировании синтеза миколиеой кислоты, которая является важным элементом клеточной оболочки микобактерий.

Пиразинамид

Точный механизм действия не установлен. Invitroи invivoисследования показали, что пиразинамид активен только при слабокислой реакции среды (pH 5,5).

Этамбутол

Механизм действия этамбутола полностью неизвестен. Он проникает в микобактерию и подавляет ее размножение через нарушение синтеза рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он эффективен только против активно делящихся микобактерий.

Микробиологическая чувствительность

Рифампицин в концентрации от 0,005 до 0,2 мкг/мл подавляет рост М. tuberculosisinvitro. Invitroрифампицин увеличивает активность стрептомицина и изониазида (но не этамбутола) в отношении М. tuberculosis.

Изониазид обладает бактериостатическим действием против бактерий в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий. Его минимальная туберкулостатическая концентрация составляет от 0,025 до 0,05 мкг/мл.

Пиразинамид имеет минимальную подавляющую концентрацию (МПК) по отношению к М. tuberculosis12,5-20 мкг/мл.

Этамбутол имел определяемую в различных типах жидких и твердых сред МПК для М. tuberculosis, составляющую от 0,5 до 2 мкг/мл. Противомикробный эффект этамбутола является отсроченным по крайней мере на 24 часа, и степень подавления микробного роста больше определяется временем экспозиции, чем увеличением концентраций этамбутола в питательной среде.

По завершении начальной интенсивной фазы лечения туберкулезного процесса лечение может быть продолжено ежедневным приемом только двойной комбинации рифампицинизониазид.

Эта схема лечения туберкулеза (начальная интенсивная фаза лечения с последующей фазой продолжения лечения) подходит для лечения впервые выявленного туберкулеза, рецидива туберкулезного процесса, возобновления лечения после перерыва или при неэффективности лечения.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 часа после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) максимальные концентрации препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является неионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

Период полувыведения составляет от 3 до 5 часов, снижаясь до 2-3 часов при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 часа после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: "медленные" ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются "медленными" ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются "быстрыми" ацетиляторами.

Период полувыведения в основном составляет 1-4 часа, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0,5 и 6 часами. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 часов, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 часа у взрослых и около 3 часов у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения около 10 часов.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 часа после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. Период полувыведения этамбутола составляет от 3 до 4 часов, но увеличивается до 8 часов у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 часов (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

Туберкулез (начальная интенсивная фаза лечения легочного и внелегочного процесса), в том числе при необходимости в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

-Гиперчувствительность к рифамицинам, изониазиду, пиразинамиду, этамбутолу или другим химически родственным препаратам и/или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата Рифафор®;

- порфирия (из-за наличия в составе препарата рифампицина возможно утяжеление течения порфирии);

- острый подагрический артрит;

- хроническая почечная недостаточность (см. "Способ применения и дозы");

- неврит зрительного нерва;

- лекарственный гепатит в анамнезе и острые или обострение хронических заболеваний печени, независимо от их происхождения, желтуха, недавно перенесенный (менее одного года) инфекционный гепатит, печеночная недостаточность, наблюдавшаяся на фоне предшествующего лечения изониазидом;

- тяжелая сердечно-легочная недостаточность;

- катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз;

- детский возраст до 13 лет или с массой тела менее 30 кг;

- одновременный прием мидазолама;

- одновременный прием вориконазола и ингибиторов протеаз (кроме ритонавира, если он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день);

- врожденная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-При гиперурикемии, подагрическом артрите в анамнезе (пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты);

-при сахарном диабете (в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно ухудшение гликемического контроля);

-при эпилепсии (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола возможно усиление судорог);

-при гормональной контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов);

-при кровохарканье (пиразинамид может увеличивать время свертывания крови и неблагоприятно влиять на целостность сосудистой стенки);

-при наличии психоза в анамнезе;

-при нарушениях зрения, за исключением неврита зрительного нерва, при котором прием препарата противопоказан) (в связи с наличием в составе препарата этамбутола возможно усиление зрительных расстройств);

-у лиц в возрасте старше 35 лет;

-при отмене лечения изониазидом в анамнезе;

-при периферической нейропатии;

-при ВИЧ-инфекции;

-при декомпенсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (хронической сердечной недостаточности, стенокардии, артериальной гипертензии);

-при гипотиреозе;

-у лиц пожилого возраста, плохо питающихся пациентов, "медленных" ацетиляторов, беременных женщин, больных сахарным диабетом и алкоголизмом (у этих пациентов в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно развитие дефицита витамина В₆);

-при нарушениях функции печени (трудность подбора доз активных ингредиентов при применении их фиксированной комбинации и повышенный риск развития гепатотоксического действия активных ингредиентов Рифафор®);

-при беременности и в период грудного вскармливания (см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Беременность

Степень безопасности применения препарата Рифафор® при беременности до конца не установлена. Рифампицин, изониазид, этамбутол проходят через плацентарный барьер. Плазменные концентрации этамбутола в плазме плода могут составлять до 30% от его плазменных концентраций у матери.

По ограниченным клиническим данным использования рифампицина, изониазида и этамбутола во время беременности не было обнаружено увеличения частоты возникновения пороков развития плода. Неизвестно, способен ли пиразинамид вызвать повреждение плода при применении его при беременности.

Лечение препаратом Рифафор® во время беременности может проводиться только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется дополнительное введение пиридоксина (витамина В₆) во время беременности. Изониазид может оказывать нейротоксическое воздействие на ребенка. Поскольку рифампицин может вызвать постнатальное кровотечение у матери и новорожденного, то в случае его приема в третьем триместре беременности матери необходимо принимать внутрь фитоменадион (витамин К) в течение последнего месяца беременности.

Период грудного вскармливания

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол экскретируются в грудное молоко.

Не было обнаружено каких-либо нежелательных воздействий на грудных детей, однако, принимая во внимание потенциальную возможность нейротоксического эффекта из-за присутствия в составе препарата изониазида и этамбутола, необходимо принимать решение о применении препарата Рифафор® у продолжающей кормление грудью матери, только в том случае, если потенциальная польза для пациентки перевешивает потенциальный риск для ребенка.

Побочные эффекты (ПЭ) классифицированы по системам органов и частоте возникновения с использованием следующих обозначений: очень частые: ≥1/10; частые: от ≥1/100 до <1/10; нечастые: от ≥1/1000 до <1/100; редкие: от ≥1/10000 до <1/1000; очень редкие: <1/10000; неизвестная частота: по имеющимся данным невозможно оценить частоту возникновения ПЭ.

Побочные действия рифампицина

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редкие: эозинофилия, транзиторная лейкопения, гемолиз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, кровоизлияние в мозг и летальные исходы (см. "Особые указания").

Очень редкие: агранулоцитоз

Нарушения со стороны иммунной системы

Неизвестная частота: волчаночноподобный синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редкие: стимуляция криза у больных с болезнью Аддисона, недостаточность надпочечников (у больных с нарушенной функцией надпочечников), нарушения менструального цикла (в исключительных случаях аменорея).

Нарушения психики

Редкие: спутанность сознания, психозы.

Нарушения со стороны нервной системы

Частые: утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение.

Редкие: атаксия, мышечная слабость, миопатия.

Неизвестная частота: чувство онемения, дезориентация.

Нарушения со стороны органа зрения

Частые: раздражение глаз, покраснение глаз, стойкое окрашивание мягких контактных линз в красно-оранжевый цвет.

Редкие: зрительные расстройства, затуманенное зрение, экссудативный конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов

Редкие: диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: анорексия, тошнота; боли в животе, вздутие живота.

Редкие: рвота или диарея, изолированные эпизоды эрозивного гастрита (см. "Особые указания") и псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частые: бессимптомное повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови (см. "Особые указания").

Редкие: гепатиты (см. "Особые указания"), желтуха, индуцирование приступов порфирии. Неизвестная частота: гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: у некоторых пациентов может возникать кожный синдром (гиперемия кожных покровов, зуд с кожной сыпью или без нее, крапивница) в течение 2-3 часов после приема, как при ежедневном, так и нерегулярном приеме препарата.

Редкие: тяжелые кожные реакции, такие как генерализованные реакции гиперчувствительности, включая такие как эксфолиативный дерматит (включая синдром Лайелла), мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона), пемфигоидные реакции, васкулит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редкие: повышение азота мочевины в крови и мочевой кислоты и сыворотке крови, острая почечная недостаточность (гемоглобинурия, гематурия) из-за интерстициального нефрита, гломерулонефрита и тубулярного некроза (см. "Особые указания").

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Неизвестная частота: гиперурикемия, обострение подагры.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частые: красноватое окрашивание жидкостей и секретов человеческого тела (таких как моча, мокрота, слезная жидкость, фекалии, слюна, пот).

Редкие: коллапс; снижение артериального давления и шок, отеки.

Побочные эффекты рифампицина, возникающие, как правило, при нерегулярном приеме или при возвращении к лечению после временного перерыва.

У пациентов, которые принимают рифампицин не ежедневно, а также у тех, кто возвращается к лечению данным лекарственным препаратом после временного перерыва, может возникнуть гриппоподобный синдром, скорее всего иммунопатологической природы. Он характеризуется лихорадкой, ознобом и, возможно, головной болью, головокружением и мышечными болями. В редких случаях этот гриппоподобный синдром может сопровождаться тромбоцитопенией, пурпурой, одышкой, приступами, похожими на астматические (затруднение дыхания и свистящие хрипы), острой гемолитической анемией, понижением артериального давления, шоком, анафилаксией и острой почечной недостаточностью (обычно вследствие острого тубулярного некроза или острого интерстициального нефрита).

Эти серьезные осложнения могут, однако возникнуть неожиданно, без предшествующего гриппоподобного синдрома, главным образом, когда лечение возобновляется после временного перерыва или когда рифампицин дается только раз в неделю в высокой дозе (> 25 мг/кг).

Побочные действия изониазида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редкие: анемия (гемолитическая, сидеробластная), эозинофилия, тромбоцитопения, лимфоаденопатия.

Очень редкие: агранулоцитоз.

Неизвестная частота: апластическая анемия, нейтропения, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям,

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редкие: изониазид может влиять на печеночный метаболизмом ряда гормонов, приводя к менструальным нарушениям, гинекомастии, синдрому Кушинга, преждевременному половому созреванию, трудностям в контроле сахарного диабета, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Нарушения психики

Нечастые: токсические психозы.

Редкие: эйфория, гиперактивность, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Частые: токсические периферическая нейропатия, полиневриты, проявляющиеся как мышечная слабость, исчезновение сухожильных рефлексов, которым обычно предшествуют парестезии в кистях рук и стопах (см. раздел "Особые указания")

Нечастые: судороги, нарушения памяти, воспаление и атрофия зрительного нерва, токсическая энцефалопатия.

Редкие: головокружения, чувство дурноты, головная боль, увеличение частоты приступов у больных эпилепсией (см. "Особые указания".

Неизвестная частота: чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эмоциональная лабильность, депрессия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Неизвестная частота: ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота.

Редкие: сухость во рту, изжога.

Неизвестная частота: панкреатит, гастралгия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частые: нарушения функции печени (обычно умеренное и транзиторное повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови) (см. "Особые указания").

Редкие: гепатиты, тяжелые, иногда летальные.

Неизвестная частота: гипербилирубинемия, билирубинурия, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редкие: реакции типа красной волчанки, акне, васкулиты.

Неизвестная частота: сыпь, эксфолиативный дерматит, пемфигус, мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редкие: ревматический синдром.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редкие: расстройства мочеиспускания.

Неизвестная частота: задержка мочи.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частые: аллергические и другие реакции, такие как экзантема и лихорадка.

Неизвестная частота: аллергическая кожная сыпь (коревидная макулопапулезная, пурпура), зуд, артралгия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Неизвестная частота: гиповитаминоз В₆, пеллагра.

Побочные действия пиразинамида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редкие: сидеробластная анемия, спленомегалия, тромбоцитопения с пурпурой или без нее (см. "Особые указания"), гиперкоагуляция.

Неизвестная частота: вакуолизация эритроцитов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: боль в животе, анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота.

Неизвестная частота: обострение пептической язвы, диарея, "металлический" привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Поражение печени является наиболее частым побочным эффектом.

Частые: умеренное и транзиторное повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови во время ранней фазы лечения (см. "Особые указания "), порфирия.

Редкие: гепатомегалия, дозозависимая гепатотоксичность, тяжелая и фатальная в некоторых случаях, желтуха (см. "Особые указания").

Неизвестная частота: болезненность печени, желтая дистрофия печени.

Нарушения со стороны центральной нервной системы

Неизвестная частота: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессия, в отдельных случаях галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редкие: акне, фотосенсибилизация, зуд, крапивница, кожная сыпь.

Очень редкие: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частые: боли в суставах, боли в мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редкие: интерстициальный нефрит, дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редкие: лихорадка (гипертермия).

Неизвестная частота: недомогание.

Нарушение со стороны обмена веществ и питания

Частые: гиперурикемия (часто бессимптомная) (см. "Особые указания").

Неизвестная частота: обострение подагры, повышение концентрации железа в сыворотке крови.

Побочные действия этамбутола

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редкие: тромбоцитопения, лейкопения (см. "Особые указания").

Нарушения психики

Нечастые: галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечастые: головокружение, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, недомогание.

Редкие: периферические невриты (онемение, чувство покалывания, жгучая боль или слабость в кистях рук и ступнях) (см. "Особые указания").

Неизвестная частота: слабость, депрессия.

Нарушения со стороны органа зрения

Редкие: дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, сужение поля зрения, центральная или периферическая скотома, затуманенное зрение, глазная боль, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения) (см. "Особые указания"), кровоизлияния в сетчатку (менее часто).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечастые: боль в животе, потеря аппетита, анорексия, тошнота, рвота.

Неизвестная частота: "металлический" привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Неизвестная частота: желтуха, транзиторная печеночная дисфункция (см. "Особые указания"), повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечастые: зуд, крапивница, сыпь, аллергический дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые: гиперурикемия (см. "Особые указания").

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редкие: гиперчувствительность (кожная сыпь, лихорадка, боли в суставах), анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Неизвестная частота: обострение подагры.

Побочные эффекты, связанные с наличием определенных вспомогательных веществ в составе препарата Рифафор®

В связи с присутствием в составе препарата красителя азорубина, Рифафор® может вызывать аллергические реакции.

Если у Вас возникают серьезные или неожидаемые (не перечисленные выше) побочные эффекты, Вам следует сообщить о них компании-владельцу маркетингового разрешения и/или органам здравоохранения, в соответствии с местными правилами.

По 14 таблеток в блистер Ал./Ал.

По 2 (4, 6, 8) блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.