Розулип АСА - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсулы 100 мг+5 мг: Твердые желатиновые капсулы с корпусом бежевого цвета и крышкой коричневого цвета, содержащие круглую двояковыпуклую таблетку, покрытую оболочкой светло-розового цвета, и продолговатую таблетку белого или почти белого цвета с фаской, с гравировкой "Е 585" на одной стороне таблетки.

Капсулы 100 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы с корпусом желтого цвета и крышкой коричневого цвета, содержащие круглую двояковыпуклую таблетку, покрытую оболочкой светло-розового цвета, и продолговатую таблетку белого или почти белого цвета с фаской, с гравировкой "Е 586" на одной стороне таблетки.

Механизм действия

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

В основе механизма антиагрегантного действия АСК лежит необратимое ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) 1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов.

Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать ЦОГ. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях.

АСК оказывает также противовоспалительное, антиагрегантное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Ацетилсалициловая кислота

АСК относится к группе нестероидных анальгетических/ противовоспалительных препаратов кислотного типа. АСК является эфиром салициловой кислоты.

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I(Апо A-I) снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо A-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки) в отношении концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел "Особые указания").

Ацетилсалициловая кислота

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). АСК частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту, которая метаболизируется главным образом в печени под влиянием ферментов с образованием таких метаболитов, как фенилсалицилат, глюкуронида салицилат и салицилуровая кислота, обнаруживаемых во многих тканях и в моче.

У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Максимальная концентрация АСК в плазме крови (С_mах) достигается через 10-20 мин после приема внутрь, салициловой кислоты - через 0,3-2 ч. Вследствие того, что лекарственный препарат содержится в плотной желатиновой капсуле, АСК высвобождается не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена на 3-6 ч по сравнению с обычными (без такой оболочки) таблетками.

АСК и салициловая кислота прочно связываются с белками плазмы крови (от 66 до 98% в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы.

Период полувыведения (Т_1/2) составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы АСК в качестве анальгезирующего средства).

В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови.

Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

Розувастатин

Абсорбция и распределение

С_mах розувастатина достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения (V_d) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450.

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т_1/2 составляет примерно 19 часов. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата.

Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые популяции больных

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и С_mах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUCи С_mах в 1,3 раза.

Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т_1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т_1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP(эффлюксный транспортер).

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCOIBI с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.

Вторичная профилактика инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как:

• первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb),
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или
• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аорто-коронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как:

• первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb),
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или
• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Препарат Розулип® АСА показан для применения у пациентов, которые ранее получали ацетилсалициловую кислоту и розувастатин в таких же дозах.

-Повышенная чувствительность к розувастатину, АСК, вспомогательным веществам в составе препарата и другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП);

- бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП, сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;

- эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в стадии обострения);

- желудочно-кишечное кровотечение;

- геморрагический диатез;

- сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;

- детский и подростковый возраст (до 18 лет);

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин);

- тяжелая печеночная недостаточность (класс В и выше по шкале Чайлд-Пью);

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));

- хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;

- миопатия;

- предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;

- одновременный прием циклоспорина;

- беременность, период грудного вскармливания, а также отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией.

-Подагра, гиперурикемия (т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов, имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);

- наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений;

- нарушение функции печени (ниже класса В по классификации Чайлд-Пью), заболевания печени в анамнезе;

- нарушение функции почек (КК >30 мл/мин), почечная недостаточность, а также нарушения кровообращения, возникающие вследствие атеросклероза почечных артерий, хронической сердечной недостаточности, гиповолемии, обширное хирургическое вмешательство, травмы, сепсис, случаи массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек;

- бронхиальная астма, хронические заболевания органов дыхания, сенная лихорадка, полипоз носа, лекарственная аллергия, в том числе на препараты группы НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);

- предполагаемое хирургическое вмешательство (включая незначительное, например, экстракция зуба), т.к. АСК может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата;

- сочетанное применение со следующими лекарственными средствами (ЛС) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

• метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
• антикоагулянтными, тромболитическими и другими антиагрегантными средствами;
• НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах;
• дигоксином;
• гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
• вальпроевой кислотой;
• селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
• ибупрофеном;
• при одновременном применении АСК с внутривенной стрептокиназой повышается риск развития геморрагического инсульта, поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов;
• фибратами;

- наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза:

• гипотиреоз,
• личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов.

-употребление алкоголя;

-возраст старше 65 лет;

-состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;

-применение у пациентов азиатской расы;

-артериальная гипотензия;

-тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки;

- повышенная чувствительность к анальгетикам, нестероидным противовоспалительным препаратам, а так же аллергические реакции на другие вещества;

- при тяжелых формах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Препарат Розулип® АСА противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Ингибирование синтеза простагландинов (ПГ) может оказывать отрицательное воздействие на беременность и развитие эмбриона или плода.

В I триместре беременности применение высоких доз салицилатов (более 300 мг/сут; речь идет об обычных дозах АСК от 500 мг в качестве обезболивающего средства) ассоциируется с повышенной частотой возникновения дефектов развития плода (расщепление верхнего неба, пороки сердца).

В III триместре беременности салицилаты в высоких дозах могут вызывать торможение родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. В период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить или решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.