Лекарственная форма
таблетки диспергируемыеСостав
1 таблетка диспергируемая содержит: активное вещество - эверолимус 0.1 мг или 0.25 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол 0.01 мг или 0.025 мг, лактозы моногидрат 0.89 мг или 2.225 мг, гипромеллоза 4.00 мг или 10.00 мг, магния стеарат 0.50 мг или 1.25 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 3.0 мг или 7.50 мг, кросповидон 20.00 мг или 50.00 мг, лактоза безводная 71.50 мг или 178.75 мг.Описание
Таблетки диспергируемые 0.1 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка "I", на другой - "NVR".Таблетки диспергируемые 0.25 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка "JO", на другой - "NVR".Фармакотерапевтическая группа
иммунодепрессивное средствоФармакодинамика
Активное вещество препарата Сертикан® - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном применении каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, клеток гладкой мускулатуры сосудов).Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.Фармакокинетика
ВсасываниеПосле приема внутрь максимальная концентрация (Сmах ) достигается через 1-2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI 0,76-1,07).Влияние пищи: Сmах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16%, соответственно, при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, препарат Сертикан® следует принимать или только с пищей или только без нее.РаспределениеСоотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74%.Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.МетаболизмЭверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.После приема внутрь в системном кровотоке определяются эверолимус и его шесть основных метаболитов, в т. ч. три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфодиэтилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также определялись при изучении токсичности в исследованиях у животных, где их активность была приблизительно в сто раз ниже исходного вещества, что позволяет предположить, что именно эверолимус обладает фармакологической активностью.ВыведениеПосле введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.Фармакокинетика в равновесном состоянииФармакокинетика у пациентов с трансплантатами почек и сердца, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Tmax составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения Сmах составляют 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75 ± 31 и 131 ± 59 нг*ч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки C0 эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1 ± 2,1 и 7,1 ± 4,6 нг/мл, соответственно (C0 - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. C0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27%), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 ±7 ч.Фармакокинетика у отдельных групп пациентовНарушения функции печениПо сравнению с фармакокинетикой эверолимуса у здоровых добровольцев, при применении препарата пациентами с легкими нарушениями функции печени (класс А Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раз, пациентами с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс ВЧайлд-Пью) - в 2,1 - 3,3 раз, пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С Чайлд-Пью) - в 3,6 раз. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести период полувыведения эверолимуса составлял соответственно 52, 59 и 78 часов.Увеличение периода полувыведения эверолимуса способствует отсроченному достижению равновесного состояния.У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд-Пью класс А) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 от обычной.Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга.Нарушения функции почек Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.ПедиатрияКлиренс эверолимуса (CL/F) повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ± 3,0 л/ч/м2 , период полувыведения - 30 ± 11 ч.Девятнадцать de novo пациентов после трансплантации почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан® в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/м2 (максимально -1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ± 27 нг*ч/мл, что соответствовало таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация (C0) эверолимуса составляла 4,4 ±1,7 нг/мл.Взрослые пациентыУ взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33 % в год.Корректировки дозы не требуется.Пациенты негроидной расыНа основании анализа фармакокинетики эверолимуса в популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.Влияние экспозиции на эффективностьУ реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса (C0) и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.У реципиентов печени связь между концентрацией эверолимуса в крови и клиническими проявлениями менее определенная, однако, более высокая концентрация эверолимуса не коррелирует с повышением частоты нежелательных явлений.Таблица 1. Влияние экспозиции на эффективность препарата Сертикан® у пациентов после трансплантации
| Трансплантация почки | |||||
| С0 (нг/мл) | ≤3,4 | 3,5-4,5 | 4,6-5,7 | 5,8-7,7 | 7,8-15,0 |
| Отсутствие отторжения | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| Тромбоцитопения (<100 х 109/л) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Трансплантация сердца | |||||
| С0 (нг/мл) | ≤3,5 | 3,6-5,3 | 5,4-7,3 | 7,4-10,2 | 10,3-21,8 |
| Отсутствие отторжения | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| Тромбоцитепения (< 75 х 109/л) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
| Трансплантация печени | |||||
| С0 (нг/мл) | ≤3 | 3-8 | ≥8 | ||
| Отсутствие отторжения | 88% | 98% | 92% | ||
| Тромбоцитопения | 35% | 13% | 18% | ||
| Нейтропения | 70% | 31% | 44% | ||
Показания
-Трансплантация почки и сердцаПрофилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.-Трансплантация печениПрофилактика отторжения трансплантата у реципиентов печени с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию такролимусом и глюкокортикостероидами.Противопоказания
Противопоказания:- Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.- Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.- Дети и подростки до 18 лет.С осторожностью
- Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени Рекомендуется тщательно титровать и мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.- Применение препарата Сертикан® с полной дозой циклоспорина у пациентов после трансплантации сердца и почек повышает риск развития дисфункции почек.Для того, чтобы избежать развития такой дисфункции, необходимо применять препарат со сниженными дозами циклоспорина. Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.Данные о применении препарата Сертикан® без ингибиторов кальциневрина (ИКН) ограничены. У пациентов, которым было отменено лечение ИКН, отмечалось увеличение риска острого отторжения по сравнению с теми, кто продолжил лечение данными препаратами.В клинических испытаниях препарат Сертикан® применялся в сочетании с микроэмульсией циклоспорина или с такролимусом, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Отсутствуют адекватные исследования комбинации препарата Сертикан® с другими, чем указано выше, препаратами.- Следует соблюдать осторожность при применении индукционной терапии тимоглобулином (кроличий анти-тимоцитарный глобулин) и схемы иммуносупрессии, включающей препарат Сертикан® /циклоспорин/глюкокортикостероиды. По данным клинических исследований у реципиентов сердца, одновременное применение индукционной терапии тимоглобулином и схемы препарат Сертикан® /циклоспорин/глюкокортикостероиды (при концентрациях, рекомендуемых при трансплантации сердца), приводило к повышению числа случаев серьезных инфекционных заболеваний в течение первых трех месяцев после трансплантации. Данные эпизоды ассоциировались с более высокой смертностью среди пациентов, требующих госпитализации и относящихся к группе риска развития гипериммуносупрессии.- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан® с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи). Одновременное применение препарата Сертикан® с мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин).Беременность и лактация
Данные по применению препарата Сертикан® у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан® и в течение 8 недель после окончания терапии.Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан®, не следует кормить грудью.Побочные эффекты
Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе пяти клинических испытаний препарата Сертикан® в сочетании с циклоспорином у 2497 реципиентов почки и трех клинических испытаниях у 1538 реципиентов сердца. У 719 реципиентов печени в одном клиническом испытании препарат Сертикан® применяли в сочетании с такролимусом.
Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна8.
Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан®, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях фазы III. Тип выявляемых нежелательных реакций был примерно одинаков у пациентов с пересадкой почки, сердца и печени.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, инфекции верхних дыхательных путей и нижних дыхательных путей (в т. ч. пневмония)1, инфекции мочевыводящих путей2; часто - сепсис, раневая инфекция.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови).
Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто - гиперлипидемия (холестерин, триглицериды), впервые выявленный сахарный диабет, гипокалиемия.
Нарушения со стороны сердца: - выпот в полость перикарда3, часто -тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, венозный тромбоз; часто -лимфоцеле4, носовые кровотечения, тромбоз сосудов трансплантированной почки; частота неизвестна -лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - плевральный выпот1, кашель1, одышка1; нечасто - интерстициальная болезнь легких5, частота неизвестна - легочный альвеолярный протеиноз.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; часто панкреатит, стоматит/изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в области ротоглотки.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит неинфекционной этиологии, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкоэюных тканей: часто ангионевротический отек6, акне, сыпь, частота неизвестна - эритродермия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия2, некроз почечных канальцев7.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль. Нарушения психики: очень часто -бессонница, тревожность. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания: часто - злокачественные и неуточненные новообразования, злокачественные н неуточненные неоплазии кожи; нечасто: лимфомы/посттрансплантацнонный лимфопролиферативный синдром.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - боль, лихорадка, периферические отеки, замедление репаративных процессов, часто - послеоперационные грыжи.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности ферментов печени4,8 (аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрасферазы (ACT), гамма-глутамилтранферазы (ГГТ)).
Ссылки:
1-встречается часто при трансплантации почек и печени
2-встречается часто при трансплантации сердца и печени
3-встречается часто при трансплантации сердца
4-встречается часто при трансплантации почек и сердца
5-от 0,4 до 2,5% по данным клинических исследований в зависимости от показания и режима дозирования (по результатам поиска в базе данных безопасности по стандартному MedDRA запросу по термину "интерстициальная болезнь легких")
6-в основном у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ
7-встречается часто при трансплантации почек
8-исходя из доступных данных, выявленных в ходе постмаркетингово наблюдения и при применении препарата в клинической практике, оценка частоты невозможна
В контролируемых клинических исследованиях с участием 3256 пациентов, получающих препарат Сертикан® в комбинации с другими иммунодепрессантами и находящихся под наблюдением не менее одного года, случаи малигнизации отмечались у 3,1%, у 1,0% - злокачественные новообразования кожи, лимфома или лимфопролиферативные заболевания развивались у 0,60% пациентов.
Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих препарат Сертикан® в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы.
За исключением повышения креатинина в сыворотке крови, профиль безопасности препарата в исследованиях применения препарата Сертикан® со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3-ех основных исследованиях, где применялась стандартная доза циклоспорина, однако при этом общая частота возникновения нежелательных явлений была ниже.
При применении m-TOR -ингибиторов, включая эверолимус, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан® и/или применения глюкокортикостероидов отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки диспергируемые 0,1 мг.Таблетки диспергируемы 0,25 мг.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛС-002281