Симдакс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Левосимендан повышает чувствительность к кальцию сократительных белков, связываясь с тропонином С миокарда (связывание зависит от кальция), увеличивает силу сердечных сокращений, открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов и индуцирует расширение артерий, в том числе коронарных, и вен. Invitroпродемонстрирована селективная ингибирующая активность левосимендана в отношении фосфодиэстеразы III. Значение этого эффекта при применении препарата в терапевтических концентрациях не установлено. У больных с хронической сердечной недостаточностью положительное кальцийзависимое инотропное и вазодилатирующее действие левосимендана приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению преднагрузки и постнагрузки, не ухудшая диастолическую функцию. Активирует ишемизированный миокард у пациентов после чрескожной транслюминальной ангиопластики коронарных артерий или тромболизиса.

Изучения гемодинамики у здоровых добровольцев и у больных с хронической сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект нагрузочной дозы (3 мкг/кг массы тела) и длительной инфузии (0,05 - 0,2 мкг/кг массы тела за 1 минуту). Левосимендан повышает сердечный выброс, ударный объем, увеличивает фракцию выброса и частоту сердечных сокращений (ЧСС), снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), давление заклинивания в капиллярах легких, давление в правом предсердии и общее периферическое сосудистое сопротивление. При введении препарата в рекомендуемой дозе образуется один активный метаболит, который дает сходные с левосименданом гемодинамические эффекты. Они сохраняются в течение 7-9 дней после прекращения 24- часовой инфузии левосимендана.

Инфузия левосимендана вызывает увеличение коронарного кровотока у больных, перенесших вмешательство на коронарных артериях и улучшает перфузию миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты не сопровождаются значительным увеличением потребления миокардом кислорода. Значительно снижает содержание эндотелина 1 у больных с хронической сердечной недостаточностью. При соблюдении рекомендованной скорости введения препарат не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови.

ПрограммыREVIVE I иREVIVE II

Программы REVIVEсравнивали эффективность левосимендана и плацебо в сочетании со стандартной терапией у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности с фракцией выброса левого желудочка ≤ 35 % и одышкой в покое. Разрешалось продолжение предшествующей терапии за исключением внутривенного введения милринона.

Результаты показали, что у большей части пациентов наступило улучшение, у меньшего числа пациентов состояние ухудшилось. В группе Симдакса наблюдалось незначительное увеличение частоты смертности на 90 день по сравнению с контрольной группой (15 % и 12 % соответственно). Показано, что исходный уровень систолического АД <100 мм рт. ст или диастолического АД <60 мм рт. ст. повышают риск смертности.

SURVIVE

В двойном слепом многоцентровом сравнительном исследовании левосимендана и добутамина у 1327 пациентов с острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью и с неэффективностью предшествующей терапии диуретиками и вазодилататорами сравнивали показатели 180-дневной смертности. В процентной частоте преимущество было за левосименданом на 5 день (4% левосимендан, 6% добутамин). Это преимущество сохранялось по 31 день (12 % левосимендан, 14% добутамин), особенно у тех больных, которые исходно получали бета-адреноблокаторы. У пациентов с исходно более низким уровнем АД показатели смертности были хуже в обеих группах.

LIDO

В двойном слепом многоцентровом исследовании 203 больных тяжелой хронической сердечной недостаточностью с низким сердечным выбросом (фракция выброса ≤0,35, сердечный индекс <2.5 л/мин/м, давление заклинивания в легочных капиллярах >15 мм рт. ст.), нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан (нагрузочная доза 24 мкг/кг в течение 10 мин., а затем непрерывная инфузия 0,1-0,2 мкг/кг/мин в течение 24 часов) или добутамин 5-10 мкг/кг/мин в течение 24 ч. Увеличения сердечного выброса ≥30% и одновременного снижения давления заклинивания в легочных капиллярах на 25% и более через 24 ч удалось добиться у 28% больных, получавших левосимендан, и у 15% больных, получавших добутамин (р=0.025). Одышка уменьшилась у 68% и 59% больных соответственно, утомляемость - у 63 и 47%. Показатели 31-дневной смертности составили 7,8% в группе левосимендана и 17% в группе добутамина.

RUSSlAN

В двойном слепом многоцентровом исследовании, первичной целью которого было изучение безопасности, 504 больных с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда, нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан или плацебо в течение 6 часов. Группы достоверно не различались по частоте развития артериальной гипотензии и ишемии миокарда.

Фармакокинетика левосимендана в терапевтических дозах от 0,05 до 0,2 мкг/кг/мин. является линейной.

Распределение

Объем распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами. Связывание активных метаболитов (OR-1855 и OR-1896) с белками - 39 % и 42 % соответственно.

Метаболизм

Левосимендан в основном метаболизируется путем конъюгирования с циклическим или N- ацетилированным цистеинилглицином и конъюгатами цистеина. Только около 5% дозы левосимендана метаболизируется в тонком кишечнике путем окисления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции в системный кровоток биотрансформируется в плазме крови под действием N-ацетилтрансферазы до активного метаболита OR-1896. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. У "быстрых ацетиляторов" концентрации метаболита OR-1896 несколько выше, чем у "медленных". Однако это не отражается на клинически значимых гемодинамических эффектах препарата в рекомендуемых дозах.

В системном кровотоке в значительных количествах определяются только 2 метаболита - OR-1855 и OR-1896. У "медленных" ацетиляторов преобладает OR-1855, а у "быстрых"- OR- 1896. Однако суммарное количество этих метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковые у "быстрых" и "медленных" ацетиляторов. Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).

Invitroлевосимендан и метаболиты OR-1855 и OR-1896 в концентрации, создающейся при применении рекомендуемых доз препарата, не ингибируют CYP1A2, CYP2А6, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6, или CYP3A4. Левосимендан не ингибирует CYP1А1, а его метаболизм не нарушается под воздействием CYP3Aингибиторов.

Выведение

Клиренс левосимендана составляет около 3,0 мл/мин/кг, а период полувыведения - около 1 ч. Более 95% дозы левосимендана выводится в течение 1 недели в виде неактивных метаболитов. Незначительная часть дозы (<0,05%) выводится почками в неизмененном виде. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно, их период полувыведения около 75-80 часов. Концентрации OR-1855 и OR-1896 в плазме крови достигают максимума примерно через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно почками.

Особые группы

Дети:Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика левосимендана после однократного введения у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) сходна с таковой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась. Левосимендан не следует применять у детей.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетика левосимендана сходна у больных с легкими или умеренными нарушениями функции почек и у больных, находящихся на гемодиализе. У больных с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические показатели могут быть несколько снижены. У больных с тяжелой почечной недостаточностью и у тех, которые находятся на гемодиализе, свободная фракция левосимендана слегка повышена, aAUC(площадь под кривой "концентрация-время") метаболитов OR-1855 и OR-1896 выше на 170 %. Предполагается, что легкая и умеренная почечная недостаточность оказывают меньшее влияние на фармакокинетику метаболитов OR-1855 и OR-1896. Левосимендан не выводится при гемодиализе. Хотя метаболиты OR- 1855 и OR-1896 выводятся при гемодиализе, их клиренс низкий (приблизительно 8-23 мл/мин)

Пациенты с нарушением функции печени: У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью при циррозе печени фармакокинетика левосимендана и его связывание с белками не отличаются от таковых у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана и метаболитов OR-1855 и OR-1896 одинаковая у здоровых добровольцев и у больных с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пьюга) за исключением того, что период полувыведения этих метаболитов несколько удлиняется при умеренной печеночной недостаточности.

При популяционном анализе не выявлено, что возраст, этническая принадлежность или пол влияют на фармакокинетику левосимендана. Однако, объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела.

Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) при неэффективности стандартной терапии и необходимости в инотропной терапии.

-Повышенная чувствительность к левосимендану или любому неактивному компоненту препарата;

-Механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков;

-Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

-Выраженная печеночная недостаточность (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пьюга);

-Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.)

-Выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин.);

-Желудочковая тахикардия по типу "пируэт" в анамнезе;

-Возраст до 18 лет.

-Нескорректированная гипокалиемия

-Нескорректированная гиповолемия

Почечная и печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести, тахикардия, артериальная гипотензия, мерцательная аритмия с высокой частотой сокращения желудочков, потенциально опасные для жизни аритмии, сопутствующая ишемия миокарда, анемия, гипокалиемия, удлинение интервала QTнезависимо от этиологии, одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, ишемическая болезнь сердца.

Нет достаточного опыта повторного применения Симдакса, а также опыта применения при сердечной недостаточности после хирургических вмешательств, при тяжелой хронической сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца, в сочетании с вазоактивными лекарственными средствами, включая препараты с инотропным эффектом (кроме дигоксина).

Нет данных по применению Симдакса при кардиогенном шоке, рестриктивной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, тяжелой недостаточности митрального клапана, разрыве миокарда, тампонаде сердца, остром инфаркте миокарда правого желудочка.

Опыта применения левосимендана у беременных нет. В связи с этим левосимендан у беременных можно применять только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода и/или ребенка. Сведений о выведении левосимендана с грудным молоком нет. Женщины не должны кормить грудью при применении и в течение 14 дней после инфузии левосимендана.

Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (у 53 % пациентов), зарегистрированными в клинических исследованиях (REVIVE), были головная боль, выраженное снижение АД, желудочковая тахикардия.

В клиническом исследовании SURVIVE, у 18 % пациентов наблюдались: желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, выраженное снижение АД, желудочковая экстрасистолия, тахикардия, головная боль.

Ниже перечислены неблагоприятные эффекты, которые зарегистрированы при проведении клинических исследований (REVIVEI, REVIVEII, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN) у ≥1% пациентов. Неблагоприятные явления распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10)

Часто

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия

Со стороны психического статуса: бессонница

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, запор, диарея, рвота

Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации гемоглобина

Очень часто

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия, трепетание предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия вплоть до выраженной, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия

Хранить при температуре от 2° до 8°С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.