Сорафениб-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток invitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAFи мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR- 1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-p). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке, почечно­клеточном раке, дифференцированном раке щитовидной железы у человека.

Всасывание. Максимальные концентрации (С_mах) сорафениба в плазме крови достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. Средняя относительная биодоступность сорафениба после приема внутрь составляет 38-49 %. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29 % в сравнении с приемом сорафениба натощак.

При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние значения С_mах и площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) увеличиваются непропорционально.

Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 суток, отношение максимальной/минимальной концентраций составляет менее 2. Фармакокинетику сорафениба в равновесном состоянии при приеме внутрь в дозе 400 мг 2 раза в сутки изучали у пациентов с раком щитовидной железы, печеночно-клеточным раком и почечно-клеточным раком. Наиболее высокую экспозицию отмечали у пациентов с раком щитовидной железы, хотя вариабельность экспозиции была высокой для всех видов опухолей. Клиническая значимость большей площади под кривой "концентрация - время" у пациентов с раком щитовидной железы не установлена.

Распределение. Связь с белками плазмы - 99,5 %. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 суток приводит к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

Метаболизм. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %. При достижении равновесного состояния на долю сорафениба приходится приблизительно 70-85 %. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме крови. Основной циркулирующий в плазме крови метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает invitroактивностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16 %.

Выведение. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 часов. После приема внутрь сорафениба в форме раствора в дозе 100 мг в течение 14 суток выводится 96 % от назначенной дозы, 77 % выводится через кишечник, 19 % - почками в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб в количестве 51 % от назначенной дозы определяется в кале.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы сорафениба в зависимости от возраста или пола не требуется.

Дети. Данные по фармакокинетике сорафениба у детей отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у пациентов с нормальной почечной функцией и пациентов, не нуждающихся в диализе, с нарушениями функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), средней (КК от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени. Влияния нарушений функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции печени. Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У пациентов с печеночно-клеточным раком с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. Фармакокинетика сорафениба у пациентов без печеночно-клеточного рака с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени фармакокинетика сорафениба не изучена.

-Метастатический почечно-клеточный рак.

-Печеночно-клеточный рак.

-Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

-Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

-Беременность и период грудного вскармливания.

-Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

При кожных заболеваниях, артериальной гипертензии, повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.

Беременность

Женщинам следует избегать наступления беременности в период терапии препаратом Сорафениб-натив. Женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии препаратом Сорафениб-натив необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность вызывать пороки развития. Также в экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту.

Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком у человека. У животных отмечалось выделение сорафениба и/или его метаболитов с молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания впериод терапии препаратом Сорафениб-натив.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие "очень часто" - >10 %, "часто" - > 1 % и 10 %, "нечасто" - > 0,1 % и < 1 %, "редко" - > 0,01 % и < 0,1 %, "очень редко" - 0,01 %, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз; нечасто - гипертиреоз.

Нарушения психики: часто - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия; нечасто - синдром задней обратимой энцефалопатии*.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*; редко - удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления; часто - приливы; нечасто - гипертонический криз*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринорея, дисфония; нечасто - явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*.

Нарушения со стороны печены и желчевыводящих путей: нечасто - повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит/ редко - лекарственный гепатит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит; нечасто - экзема, мультиформная эритема; частота неизвестна - возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - миалгия, мышечные спазмы; частота неизвестна - рабдомиолиз, некроз челюсти.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность, протеинурия; редко - нефротический синдром.

Нарушения стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела; часто - астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы; часто - транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия; нечасто - дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения Международного Нормализованного Отношения (МНО) и протромбина.

* - нежелательные реакции, которые могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходят либо нечасто, либо реже чем нечасто.

У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдаются ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, повышение температуры тела, гипокальциемия, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.

По 28, 56 или 112 таблеток во флаконы из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полиэтилена высокой плотности. На флаконы наклеивают этикетку.

По 14 или 28 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой ламинированной печатной, или пленки поливинилхлоридной/ поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой ламинированной печатной.

По 1 флакону, по 2, 4, 8 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток), по 1, 2, 4 контурных ячейковых упаковок (по 28 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.