Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения.Состав
Активный компонент: один заполненный шприц содержит 45 мг (45 мг/0,5 мл) или 90 мг (90 мг/1,0 мл) устекинумаба.Вспомогательные вещества:Для дозировки 45 мг/0,5 мл: сахароза - 38 мг, L-гистидин (в том числе L-гистидина гидрохлорида моногидрат) - 0,5 мг, полисорбат 80 - 0,02 мг, вода для инъекций - до 0,5 мл.Для дозировки 90 мг/1,0 мл: сахароза - 76 мг мг, L-гистидин (в том числе L-гистидина гидрохлорида моногидрат) - 1,0 мг, полисорбат 80 - 0,04 мг, вода для инъекций - до 1,0 мл.Описание
Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. Раствор может содержать единичные прозрачные частицы белка.Фармакотерапевтическая группа
Псориаза средство леченияФармакодинамика
Механизм действияУстекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgGIk с молекулярным весом около 148600 дальтон, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высокой специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая связывание р40 с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12Я-β1. Поэтому препарат вряд ли будет воздействовать на комплемент- или антитело-зависимую цитотоксичность клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23.ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активирован-ными антиген-презентирующими клетками, в частности, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 активирует NK-клетки, стимулирует дифференциацию CD4+ Т-клеток до Т-хелперов 1 (Тh1), а также усиливает выработку интерферона гамма (ИФНу). ИЛ-23 стимулирует образование Т-хелперов 17 (Тh17) и увеличивает секрецию ИЛ-17А, ИЛ-21 и ИЛ-22. Уровни ИЛ-12 и ИЛ-23 повышены в крови и коже у пациентов с псориазом. Концентрация ИЛ12/23р40 в сыворотке крови является фактом дифференциации пациентов с псориатическим артритом, что подтверждает участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патогенезе псориатических заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих ИЛ-23А, ИЛ-23Я и ИЛ-12В, определяет предрасположен-ность к таким заболеваниям. Кроме того, гены ИЛ-12 и ИЛ-23 имеют повышенную экспрессию в пораженной псориазом коже, и обусловленная ИЛ-12 выработка ИФНγ прямо пропорциональна выраженности псориатического заболевания. Чувствительные к ИЛ-23 Т-клетки обнаруживались в энтезисах на мышиных моделях воспалительного артрита, в которых ИЛ-23 вызывал энтезиальное воспаление.Препарат Стелара® проявляет клиническую эффективность при псориазе и псориатическом артрите, посредством связывания субъединицы р40 ИЛ-12 и ИЛ-23 и нарушения выработки цитокинов Тh1 и Тh17, которые являются ключевыми звеньями патогенеза данных заболеваний.ФармакодинамикаПрименение препарата Стелара® приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью.У пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток,включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови. Концентрация системных маркеров воспаления у пациентов, принимающих устекинумаб, находится в пределах нормы, а показатели 4 маркеров (MDC, VEGF, MCSF-1 b YKL-40) незначительно отличаются у пациентов, принимающих препарат Стелара®, по сравнению с группой плацебо.Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что применение препарата Стелара® приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени - ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины - моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, интерферон-гамма - индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения у пациентов с псориазом.Клинический эффект лечения псориаза и псориатического артрита, по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориазом с лучшим результатом по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля больных, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориатическим артритом, достигших оценки ACR 20, наблюдается более высокая средняя концентрация устекинумаба в плазме крови по сравнению с пациентами, не ответившими на лечение. Число пациентов с псориатическим артритом, достигших улучшения по шкале ACR 20 и ACR 50, увеличивалось по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови. ИммунизацияВ долгосрочном клиническом исследовании 3 фазы у пациентов, получавших препарат Стелара® по крайней мере 3,5 года развивался иммунный ответ, схожий с таковым у контрольной группы пациентов, больных псориазом, но не проходящих систематического лечения, при введении вакцины, содержащей пневмококковый полисахарид или противостолбнячной вакцины.У примерно одинакового количества (%) пациентов, получающих лечение препаратом Стелара®, и пациентов из контрольной группы достигалась защитная концентрация противопневмококковых и противостолбнячных антител. Титры антител также были примерно одинаковы.Фармакокинетика
ВсасываниеСреднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) после однократного подкожного введения 90 мг устекинумаба здоровым добровольцам составляло 8,5 дня. У больных псориазом эта величина при дозах препарата 45 или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного подкожного введения больным псориазом составила 57,2%.РаспределениеСреднее значение объема распределения устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного внутривенного введения больным псориазом колебалось от 57 до 83 мл/кг.МетаболизмМетаболический путь устекинумаба не известен.ВыведениеСредняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного внутривенного введения больным псориазом колебалась от 1,99 до 2,34 мл/сут/кг. Средний период полувыведения (T1/2) устекинумаба у больных псориазом и/или псориатическим артритом составлял примерно 3 недели, и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32 дней.ЛинейностьСистемная экспозиция устекинумаба (Cmax и площадь под кривой "концентрация-время", AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного внутривенного введения доз в диапазоне от 0,09 мг/кг до 4,5 мг/кг, а также после однократного подкожного введения доз в диапазоне от 24 мг до 240 мг.Изменение концентраций устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений препарата было в основном предсказуемо. Равновесная концентрация устекинумаба в плазме крови достигается к 28-й неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель). В среднем, равновесная концентрация препарата у пациентов с псориазом составляет 0,21-0,26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0,47-0,49 мкг/мл для дозы 90 мг. Кумуляции препарата в сыворотке крови не наблюдалось на протяжении лечения при режиме дозирования 1 инъекция каждые 12 недель.Влияние массы тела пациента на фармакокинетику препаратаКонцентрация препарата в плазме крови зависит от массы тела пациента с псориазом и/или псориатическим артритом. При введении одинаковых доз (45 мг или 90 мг), у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг, которым вводили 90 мг препарата, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг, которым вводили 45 мг препарата. Популяционный фармакокинетический анализКажущийся клиренс (CL/F) и объем распределения (V/F) составляли 0,465 л/сут и 15,7 л, соответственно, по данным, полученных у пациентов с псориазом. Период полувыведения (T1/2) препарата составлял примерно 3 недели. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на кажущийся клиренс устекинумаба. На кажущийся клиренс (CL/F) препарата влияла масса тела пациентов, при этом у пациентов с большей массой тела величина CL/F была больше. Средний кажущийся клиренс у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Объем распределения (V/F) у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Аналогичные результаты получены при подтверждающем анализе популяционных данных среди пациентов с псориатическим артритом.Было проанализировано влияние коморбидных состояний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику препарата у пациентов с псориазом. У пациентов с сахарным диабетом величина CL/F была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.Популяционный фармакокинетический анализ показал, что существует тенденция увеличения клиренса устекинумаба у пациентов с положительным иммунным ответом. Особые группы пациентовДети (от 12 до 18 лет)Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте от 12 до 18 лет, с псориазом, принимающих рекомендованную дозу, сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов с псориазом.Пожилые пациенты (от 65 лет и старше)Исследований фармакокинетики у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса (CL/F) и объема распределения (V/F).Пациенты с нарушением функции почекДанные о фармакокинетике препарата у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют.Пациенты с нарушением функции печениДанные о фармакокинетике препарата у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.Другие группы пациентовФармакокинетика устекинумаба сравнима у пациентов азиатского происхождения с псориазом и у пациентов неазиатского происхождения с псориазом.Употребление алкоголя или табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.Показания
Бляшечный псориазВзрослые пациентыЛечение пациентов старше 18 лет со средней или тяжелой степенью бляшечного псориаза при отсутствии эффекта от лечения или при наличии противопоказаний, или при непереносимости других методов системной терапии или фототерапии.ДетиЛечение детей в возрасте от 12 до 18 лет со средней или тяжелой степенью бляшечного псориаза при отсутствии эффекта от лечения или при наличии противопоказаний, или при непереносимости других методов системной терапии или фототерапии. Псориатический артритЛечение пациентов старше 18 лет с активным псориатическим артритом (ПсА) в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.Противопоказания
Противопоказания:- Клинически значимая повышенная чувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата;- Детский возраст до 12 лет (по показанию "бляшечный псориаз"), до 18 лет (по показанию "псориатический артрит");- Беременность и лактация;- Серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в том числе туберкулез;- Злокачественные новообразования.С осторожностью
- Хронические или рецидивирующие паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы.- Злокачественные опухоли в анамнезе.- Пожилой возраст.Беременность и лактация
БеременностьВ ходе изучения препарата животным вводили дозу в 45 раз превышающую рекомендованную клиническую дозу для человека, при этом не было выявлено явлений тератогенности, врожденных аномалий или отставании в развитии. Однако результаты исследований на животных не всегда применимы к человеку.Неизвестно, может ли устекинумаб при применении у беременных женщин привести к неблагоприятному влиянию на плод или повлиять на репродуктивную функцию. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.Не рекомендуется применять препарат во время беременности, должны быть использованы эффективные методы контрацепции во время и 15 недель после лечения препаратом.ЛактацияИсследования на обезьянах показали, что устекинумаб выделяется с грудным молоком. Неизвестно, абсорбируется ли препарат системно после всасывания. Поскольку многие препараты и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, и поскольку препарат Стелара® может вызывать неблагоприятные реакции у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания в период приема препарата или об отмене терапии устекинумабом.Побочные эффекты
Побочные эффекты у взрослых пациентовНаиболее частыми неблагоприятными явлениями (> 5 %) в контролируемых клинических исследованиях применения препарата при псориазе и псориатическом артрите были назофарингит, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая единичные случаи. Инфекционные и паразитарные заболевания:Часто: одонтогенные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.Нечасто: воспаление подкожной жировой клетчатки, опоясывающий лишай, вирусные инфекции верхних дыхательных путей.В плацебо-контролируемых исследованиях у больных с псориазом и/или псориатическим артритом частота инфекции и серьезной инфекции при применении препарата Стелара и плацебо была одинакова (частота инфекции - соотв. 1,27 и 1,17 случая на человеко-год лечения, частота серьезных инфекций - соотв. 0,01 (5/616) и 0,01 (4/287) случая на человеко-год лечения).В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований у пациентов с псориазом и псориатическим артритом частота инфекций при применении препарата Стелара составляла 0,86 случая на человеко-год лечения. Частота возникновения серьезной инфекции составляла 0,01 случая на человеко-год лечения (107/9848). Серьезные инфекции включали дивертикулит, воспаление подкожной жировой клетчатки, аппендицит, холецистит и сепсис.Психические нарушения:Нечасто: депрессия.Нарушения со стороны нервной системы:Часто: головокружение, головная боль.Нечасто: поражение лицевого нерва.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Часто: орофарингеальная боль.Нечасто: заложенность носа.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:Часто: диарея, рвота, тошнота.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:Часто: зуд.Нечасто: шелушение кожи.Редко: эксфолиативный дерматит.Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Часто: боль в спине, миалгия, артралгия.Общие нарушения и реакции в месте введения препарата:Часто: усталость, эритема в месте введения, боль в месте введения.Нечасто: реакции в месте введения (включая кровоизлияние, гемотому, уплотнение, припухлость и зуд).Описание некоторых побочных реакцийЗлокачественные опухолиВ 3-х клинических плацебо-контролируемых исследованиях у больных с псориазом и псориатическим артритом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) у пациентов, получавших устекинумаб и плацебо, составляла соотв. 0,16 (1/615) и 0,35 (1/287) случая на 100 человек/год. Частота развития иных, чем меланома, форм рака кожи при применении препарата Стелара® и плацебо составляла соотв. 0,65 (4/615) и 0,70 (2/287) случая на 100 человек/год. Частота развития злокачественных опухолей у больных, получавших препарат Стелара®, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом.Наиболее часто, помимо немеланомного рака кожи, наблюдались злокачественные опухоли простаты, кишечника, молочных желез и меланома.Частота развития немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара®, составляла 0,61 случаев на 100 человек/год (41/6770).Реакции гиперчувствительностиВ клинических исследованиях сыпь и крапивница наблюдались менее чем у 1 % больных.ИммуногенностьПримерно у 6 % пациентов с псориазом и псориатическим артритом, получавших препарат Стелара®, формировались антитела к устекинумабу, которые обычно имели низкий титр. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу пациенты чаще имели более низкую эффективность препарата, хотя наличие антител не исключает достижения клинического эффекта. Большинство пациентов с псориазом, имевших антитела к устекинумабу, обладали также и нейтрализующими такие антитела антителами.Побочные эффекты у детейБезопасность препарата Стелара® изучена у 110 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет при длительности терапии до 60 недель. Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, сходны с таковыми у взрослых.Нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном применении препарата Стелара®Со стороны иммунной системы:Нечасто: реакции гиперчувствительности (включая сыпь и крапивницу);Редко: серьезные реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек).Со стороны кожи и подкожной клетчатки:Нечасто: пустулезный псориаз.Редко: псориатическая эритродермия.Форма выпуска/дозировка
Раствор для подкожного введения 90 мг/мл.Упаковка
По 0,5 мл или 1,0 мл в шприцы из боросиликатного стекла (тип I) с устройством UltraSafe Passive®.Каждый шприц содержит 45 мг (45 мг/0,5 мл) или 90 мг (90 мг/1,0 мл) устекинумаба.По 1 шприцу вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.Регистрационный номер
ЛП-001104