Стиварга - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено "40", на другой стороне - "BAYER".

Механизм действия

Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR1,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAV^v600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб показывает антиметастатическое действие invivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях invitro и invivo сопоставимы с регорафенибом.

Всасывание

После приема таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69-83 %.

Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови (C_max) составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг (4 таблетки по 40 мг).

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жировпо сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48 % при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36 % при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жира.

Распределение

Кривая зависимости "концентрация-время" демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови invitro высокая и составляет 99,5 %.

Метаболизм

Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.

Invitroсвязь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 % и 99,95 % соответственно.

Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

Период полувыведения регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 часов после приема внутрь. Средний период полувыведения метаболита М-5 составляет около 60 часов (40 - 100 часов).

Приблизительно 90 % дозы радиоактивного препарата выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71 % выводится через кишечник (47 % в виде исходного соединения и 24 % в виде метаболитов) и около 19 % - почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10 %. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.

Накопление препарата при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства.

После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя максимальная концентрация в плазме крови (C_max) в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение максимальной и минимальной концентрации регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Для обоих метаболитов М-2 и М-5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М-2 и М-5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М-2 и М-5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной печеночной функцией. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.

Пол

Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность

Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.

Электрофизиологиясердца/удлинениеQT

У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.

• Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;
• Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.

• Повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
• Детский возраст до 18 лет
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания)
• Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).
• Тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует).

Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:

• при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести;
• при наличии мутации KRAS в опухоли;
• при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений;
• при ишемической болезни сердца.

Фертильность

Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.

В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности препарата Стиварга^® для плода. Во время лечения и в течение 8 недель после терапии препаратом Стиварга^® женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Данные о применении препарата Стиварга^® у беременных женщин отсутствуют.

Учитывая механизм действия регорафениба, возможно негативное влияние препарата Стиварга^® на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком.

Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Стиварга^®.

Общий профиль безопасности препарата Стиварга^® оценивается на данных клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (> 30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение артериального давления, дисфония, инфекции.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга^® были поражения печени, кровотечения, прободение желудочно-кишечного тракта.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Стиварга^® в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, анемия.

Часто: лейкопения.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Очень часто: кровотечения*, повышение артериального давления.

Нечасто: инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: дисфония.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь, алопеция.

Часто: сухость кожи, эксфолиативный дерматит.

Нечасто: поражение ногтей, мультиформная эритема.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, стоматит, рвота, тошнота.

Часто: нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит.

Нечасто: прободение желудочно-кишечного тракта*, свищ желудочно-кишечного тракта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: гипербилирубинемия.

Часто: повышение активности трансаминаз.

Нечасто: тяжелое нарушение функции печени*^#.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: тремор.

Редко: синдром задней обратимой энцефалопатии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечно-скелетная ригидность.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: протеинурия.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита и потребления пищи.

Часто: гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: снижение массы тела.

Часто: увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

* сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции;

# в соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.

Поражения печени

Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200 пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию препаратом Стиварга^® (0,25%). У двоих из данных пациентов отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз > 20 х ВГН (верхняя граница нормы), сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.

Кровотечения

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота кровотечений у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, составила 19,3 %. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9 %). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6 %). Летальные исходы у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, отмечались редко (0,6 %) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.

Инфекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга^®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31,0 % по сравнению с 14,4 %). Чаще инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9 %) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8 %), назофарингит (4,2 %), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4 %). Не наблюдалось различий по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга^® (0,6 %) и у пациентов, получавших плацебо (0,6 %).

Ладонно-подошвенная эритродизестезия

В плацебо-контролируемом исследовании III фазы общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших препарат Стиварга^®, составила 45,2 % и у пациентов, получающих плацебо - 7,1 %. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии составила 66,7 % у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, и 15,2 % у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 44,7 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-й степени составила 16,6 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 22,0 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

Повышение артериального давления

В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения артериального давления составила 30,4 % у пациентов, принимавших препарат Стиварга^®, и 7,9 % у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев повышения артериального давления составила 59,1 % у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, и 27,3 % у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения артериального давления у пациентов, получавших препарат Стиварга^®, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения артериального давления имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота случаев повышения артериального давления 2-й степени составила 7,6 % (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3 % (у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Был зарегистрирован один случай повышения артериального давления 4-й степени у пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью.

Протеинурия

В плацебоконтролируемом исследовании III фазы среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4 % у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, в сравнении с 2,4 % у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5 % пациентов из группы препарата Стиварга^® и 66,7 % пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значением. В плацебоконтролируемом исследовании III фазы среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев протеинурии составила 6,8 % у пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга^®, в сравнении с 1,5% у пациентов, принимавших плацебо.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5 % относительно 10,4 %) у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, в возрасте 75 лет или старше (N=78), чем у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, в возрасте до 75 лет (N=995).

Лабораторные и инструментальные данные

В двух плацебоконтролируемых исследованиях III фазы у 26,1 % пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, и у 15,1 % пациентов, получавших плацебо, концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) была выше верхней границы нормы. Значения ТТГ в 4 раза превышающие верхнюю границу нормы были зарегистрированы у 6,9 % пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга^®, и у 0,7 % пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6 % пациентов, получающих терапию Стиварга^®, и у 20,9 % пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8,0 % пациентов в группе терапии препаратом Стиварга^® и у 6,6 % пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7 % пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга^®, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.