Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения.Состав
В 1 мл препарата содержится:
активные вещества: инсулин деглудек 100 ЕД (3,66 мг), лираглутид 3,6 мг;
вспомогательные вещества: фенол 5,7 мг, глицерол 19,7 мг, цинк 55,0 мкг (в виде цинка ацетата), кислота хлористоводородная/натрия гидроксид (для коррекции pH), вода для инъекций до 1 мл. pH раствора 8,15.
Одна единица инсулина деглудек эквивалентна 0,0366 мг безводного бессолевого инсулина деглудек.
В одной предварительно заполненной шприц-ручке содержится 3 мл раствора, что соответствует 300 ЕД инсулина деглудек и 10,8 мг лираглутида.
Описание
Бесцветный или почти бесцветный, прозрачный раствор.Фармакотерапевтическая группа
гипогликемическое средство - инсулина длительного действия аналогФармакодинамика
Механизм действия
Сультофай® представляет собой комбинированный препарат, который состоит из инсулина деглудек и лираглутида (произведённых методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomycescerevisiae), обладающих комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии.
Инсулин деглудек является базальным инсулином, который после подкожного введения образует растворимые мультигексамеры, формирующие депо в подкожно-жировой клетчатке, откуда происходит непрерывное и медленное всасывание инсулина в кровяное русло, обеспечивающее сверхдлительный, плоский и стабильный гипогликемический эффект препарата с низкой межсуточной вариабельностью.
Инсулин деглудек специфически связывается с рецептором человеческого инсулина, обеспечивая такой же фармакологический эффект, как и человеческий инсулин. Гипогликемическое действие инсулина деглудек обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным ингибированием поступления глюкозы из печени.
Лираглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) человека с 97% гомологичностью эндогенному ГПП-1 человека, который связывается и активирует рецептор ГПП-1. Профиль длительного действия лираглутида при подкожном введении обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином; более высокой устойчивостью по отношению к дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП), что приводит к увеличению периода полувыведения препарата из плазмы крови.
Действие лираглутида осуществляется за счёт специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и улучшения контроля гликемии посредством уменьшения концентрации глюкозы крови натощак и после приёма пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает избыточно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. И, наоборот, во время гипогликемии лираглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает массу жировой ткани при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.
Фармакодинамика
Препарат Сультофай® обладает стабильным фармакодинамическим профилем с продолжительностью действия, отражающей комбинацию индивидуальных профилей действия инсулина деглудек и лираглутида, что позволяет вводить препарат Сультофай® 1 раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи. Препарат Сультофай® улучшает контроль гликемии путем стойкого снижения концентрации глюкозы крови натощак и после приёма пищи.
Снижение постпрандиальной концентрации глюкозы было подтверждено в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или на фоне терапии метформином в сочетании с пиоглитазоном. Препарат Сультофай® приводил к значительно более выраженному по сравнению с инсулином деглудек уменьшению постпрандиального прироста концентрации глюкозы плазмы (среднее значение на протяжении 4 часов). При сравнении препарата Сультофай® и лираглутида были получены близкие результаты.
Секреция инсулина/функция бета-клеток поджелудочной железы
Препарат Сультофай® улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы по сравнению с инсулином деглудек, как показано в гомеостатической модели оценки функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-β). Улучшенная секреция инсулина по сравнению с инсулином деглудек была продемонстрирована в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне лечения метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном в течение 52 недель.
Клиническая эффективность и безопасность
Добавление к пероральным гипогликемическим препаратам
Добавление к терапии метформином в виде монотерапии или в комбинации с пиоглитазоном
Эффективность и безопасность препарата Сультофай® по сравнению с инсулином деглудек и лираглутидом при применении всех препаратов 1 раз в сутки была изучена в 26-недельном рандомизированном контролируемом открытом исследовании с концепцией "лечение до цели" с 26-недельным периодом продления с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Начальная доза препарата Сультофай® и инсулина деглудек составляла 10 шагов дозы и 10 единиц, соответственно, дозу корректировали 2 раза в неделю путем увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4,0 - 5,0 ммоль/л. У пациентов из группы лираглутида начальная доза составляла 0,6 мг, а увеличение дозы до поддерживающей дозы 1,8 мг проводили по схеме с фиксированным увеличением дозы на 0,6 мг 1 раз в неделю. Максимальная доза препарата Сультофай® составляла 50 шагов дозы. В группе инсулина деглудек максимальная доза установлена не была.
При применении препарата Сультофай® снижение HbA1cна 26 неделе составило по сравнению с исходным значением 1,9%, что демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с лираглутидом (разница -0,64%, р<0,0001) и не меньшую эффективность по сравнению с инсулином деглудек (разница -0,47%, р<0,0001). Масса тела была снижена на 0,5 кг при применении препарата Сультофай®, разница между препаратом Сультофай® и инсулином деглудек -2,22 кг (р<0,0001), что подтверждает более высокую эффективность по сравнению с инсулином деглудек. При применении препарата Сультофай® было продемонстрировано значимое уменьшение общего риска гипогликемии по сравнению с инсулином деглудек. Как показано на Рисунке 1, при применении препарата Сультофай® частота развития гипогликемии во всем диапазоне значений HbA1cбыла меньше по сравнению с применением инсулина деглудек.
80,6% пациентов, получавших Сультофай®, достигли целевого значения HbA1c< 7% после 26 недель лечения. Результат был статистически значимо большим, чем наблюдавшийся как для инсулина деглудек (65,1%), так и для лираглутида (60,4%), р<0,0001. Концентрация глюкозы плазмы крови натощак снизилась с 9,2 ммоль/л до 5,6 ммоль/л при применении препарата Сультофай®, с 9,4 ммоль/л до 5,8 ммоль/л при применении инсулина деглудек, с 9,0 ммоль/л до 7,3 ммоль/л при применении лираглутида. Снижение было аналогичным при применении препарата Сультофай® и инсулина деглудек, но было значительно выше, чем при применении лираглутида (разница -1,76 ммоль/л, р<0,0001). Доза инсулина в конце исследования составила 38 ЕД для препарата Сультофай® и 53 ЕД для инсулина деглудек (разница -14,90, р<0,0001).
Через 26 недель терапии у 60,4% пациентов, получавших препарат Сультофай®, было достигнуто целевое значение НЬА1С < 7% без подтверждённых эпизодов гипогликемии. Доля пациентов была значительно выше, чем в группе инсулина деглудек (40,9%), и аналогична таковой в группе лираглутида (57,7%). Частота развития подтверждённых эпизодов гипогликемии при применении препарата Сультофай® была меньше, чем при применении инсулина деглудек, независимо от контроля гликемии, см. Рисунок 1.
Рисунок 1. Среднее значение НЬА1С (%) по неделям терапии (вверху) и частота развития подтверждённой гипогликемии* на пациенто-год экспозиции в зависимости от среднего значения НЬА1С (%) (внизу) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или терапии метформином в комбинации с пиоглитазоном
*Подтверждённая гипогликемия определена как тяжёлая гипогликемия (эпизод, требующий оказания помощи другим лицом) и/или лёгкая гипогликемия (концентрация глюкозы плазмы крови < 3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).
Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии, определяемой как эпизод, требующий оказания помощи другим лицом, на пациенто-год экспозиции составил 0,01 (2 пациента из 825) при применении препарата Сультофай®, 0,01 (2 пациента из 412) при применении инсулина деглудек и 0,00 (0 пациентов из 412) при применении лираглутида. Частота развития ночной гипогликемии была одинаковой при применении препарата Сультофай® и инсулина деглудек.
У пациентов, получавших препарат Сультофай®, в целом было отмечено меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем у пациентов, получавших лираглутид. Это может быть связано с более медленным повышением дозы лираглутида в начале терапии препаратом Сультофай® по сравнению с таковым в начале терапии лираглутидом.
Эффективность и безопасность препарата Сультофай® сохранялась на протяжении до 52 недель терапии. Снижение НЬА|С на 52 неделе по сравнению с исходным значением составило 1,84% при применении препарата Сультофай®, разница по сравнению с лираглутидом -0,65% (р<0,0001) и -0,46% по сравнению с инсулином деглудек (р<0,0001). Масса тела была снижена на 0,4 кг при применении препарата Сультофай®, разница по сравнению с инсулином деглудек -2,80 кг (р<0,0001), а показатель частоты развития подтверждённой гипогликемии оставался равным 1,8 явлениям на пациенто-год экспозиции, поддерживая значимое уменьшение риска развития подтверждённой гипогликемии по сравнению с инсулином деглудек.
Добавление к монотерапии препаратом из группы производных сульфонилмочевины или к комбинации метформина и производных сульфонилмочевины
Эффективность и безопасность препарата Сультофай® при добавлении к лечению препаратом сульфонилмочевины в виде монотерапии или в комбинации с метформином была изучена в 26-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с концепцией "лечение до цели", в котором приняли участие 435 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из которых 289 получали препарат Сультофай®. Начальная доза препарата Сультофай® составляла 10 шагов дозы; дозу корректировали 2 раза в неделю путем увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4,0-6,0 ммоль/л.
При применении препарата Сультофай® снижение HbA1cна 26 неделе составило 1,45% по сравнению с исходным значением, что демонстрирует большую эффективность по сравнению с плацебо (разница -1,02%, р<0,0001). Масса тела при применении препарата Сультофай® увеличилась на 0,5 кг, разница между препаратом Сультофай® и плацебо 1,48 кг (р<0,0001). При применении препарата Сультофай® наблюдалась статистически значимо более высокая частота подтверждённых гипогликемий по сравнению с плацебо (3,52% по сравнению с 1,35% пациентов, соотношение 3,74, р<0,0001).
79,2% пациентов, получавших препарат Сультофай®, достигли целевого показателя НЬА1С < 7% после 26 недель лечения по сравнению с 28,8% пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Концентрация глюкозы плазмы натощак снизилась с 9,1 ммоль/л до 6,6 ммоль/л при применении препарата Сультофай®, с 9,1 ммоль/л до 8,8 ммоль/л при применении плацебо (разница -2,30 ммоль/л, р<0,0001). Доза инсулина для препарата Сультофай® в конце исследования составила 28 ЕД.
Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии на пациенто-год экспозиции составил 0,02 (2 пациента из 288) при применении препарата Сультофай® и 0,00 (0 пациентов из 146) при применении плацебо.
Перевод с терапии базальным инсулином
Эффективность и безопасность препарата Сультофай® по сравнению с инсулином деглудек при применении 1 раз в сутки была изучена в 26-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с концепцией "лечение до цели", с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии базальным инсулином (20-40 единиц) и метформином отдельно или в сочетании с препаратом сульфонилмочевины/глинидами. Базальный инсулин и препарат сульфонилмочевины/ глиниды были отменены при рандомизации. Начальная доза препарата Сультофай® и инсулина деглудек составляла 16 шагов дозы и 16 единиц, соответственно; дозу корректировали 2 раза в неделю путем увеличения или уменьшения на 2 шага дозы (2 единицы инсулина деглудек/0,072 мг лираглутида) до целевой концентрации глюкозы плазмы натощак 4,0 - 5,0 ммоль/л. Максимальная разрешенная доза препарата Сультофай® составляла 50 шагов дозы, а инсулина деглудек - 50 единиц.
Снижение HbA1cв конце исследования по сравнению с исходным значением при применении препарата Сультофай® составило 1,9%, что демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с инсулином деглудек в максимальной дозе 50 единиц (разница -1,05%, р<0,0001). Масса тела снизилась на 2,7 кг при применении препарата Сультофай®, что свидетельствует о значимом снижении по сравнению с инсулином деглудек (разница -2,51 кг, р<0,0001), а общий риск развития гипогликемии был одинаковым при применении препарата Сультофай® и инсулина деглудек, несмотря на более низкие значения HbА1С в конце исследования при применении препарата Сультофай®.
60,3% пациентов, получавших препарат Сультофай®, достигли целевого показателя HbA1c< 7% после 26 недель лечения по сравнению с 23,1% пациентов, получавших инсулин деглудек, р<0,0001. Концентрация глюкозы плазмы натощак снизилась с 9,7 ммоль/л до 6,2 ммоль/л при применении препарата Сультофай® и с 9,6 ммоль/л до 7,0 ммоль/л при применении инсулина деглудек (разница -0,73 ммоль/л, р<0,05). Доза инсулина как для препарата Сультофай®, так и для инсулина деглудек в конце исследования составила 45 ЕД.
После 26 недель терапии у 48,7% пациентов было достигнуто целевое значение HbA1c< 7% без эпизодов подтверждённой гипогликемии, что было значимо больше, чем в группе инсулина деглудек (15,6%).
Показатель частоты развития тяжёлой гипогликемии составил 0,01 (1 пациент из 199) при применении препарата Сультофай® и 0,00 (0 пациентов из 199) при применении инсулина деглудек. Частота развития ночной гипогликемии была одинаковой при применении препарата Сультофай® и инсулина деглудек.
Другие клинические данные
Артериальная гипертензия
У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне метформина в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном препарат Сультофай® уменьшал среднее систолическое артериальное давление на 1,8 мм рт. ст. по сравнению со снижением на 0,7 мм рт. ст. при применении инсулина деглудек и на 2,7 мм рт. ст. при применении лираглутида. У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приёма препарата сульфонилмочевины в виде монотерапии или в сочетании с метформином снижение составило 3,5 мм рт. ст. при применении препарата Сультофай® и 3,2 мм рт. ст. при применении плацебо. Разница была статистически незначимой. У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии базальным инсулином снижение среднего систолического артериального давления составило 5,4 мм рт. ст. при применении препарата Сультофай® и 1,7 мм рт. ст. при применении инсулина деглудек, статистически значимая разница составила -3,71 мм рт. ст. (р=0,0028).
Тошнота
Доля пациентов, сообщивших о тошноте в любой момент терапии препаратом Сультофай®, была меньше 4%; тошнота была транзиторной у большинства пациентов.
Доклинические данные по безопасности
Программа доклинических исследований для инсулина деглудек/лираглутида включала базовые исследования токсичности продолжительностью до 90 дней у одного вида животных (крыс линии Вистар). Местную переносимость оценивали у кроликов и свиней. Доклинические данные, основанные на исследовании токсичности повторных доз, не выявили какой-либо опасности для человека.
Местные реакции в двух исследованиях на кроликах и свиньях были ограничены воспалительными реакциями лёгкой степени.
Исследований с применением комбинации инсулина деглудек/лираглутида для оценки канцерогенеза, мутагенеза и нарушений фертильности не проводили. Следующие данные основаны на результатах отдельных исследований инсулина деглудек и лираглутида.
Инсулин деглудек
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, не выявили какой-либо опасности для человека.
Соотношение метаболической и митогенной активности инсулина деглудек является аналогичным таковому человеческого инсулина.
Лираглутид
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.
В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена. У обезьян, получавших терапию в течение 20 месяцев, развития этих опухолей не наблюдалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.
В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении максимально высоких доз препарата. Введение лираглутида в середине гестационного периода вызывало уменьшение массы тела матери и роста плода с неизученным до конца влиянием на рёбра у крыс, а у кроликов - отклонения в строении скелета. Рост новорождённых был снижен у крыс во время терапии лираглутидом, и это снижение сохранялось после окончания грудного вскармливания в группе, получавшей высокие дозы препарата. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорождённых особей крыс: снижением потребления молока новорождёнными вследствие воздействия ГПП-1 или снижением выработки молока материнскими особями вследствие снижения потребления ими калорий.
Фармакокинетика
В целом, фармакокинетика инсулина деглудек и лираглутида при введении препарата Сультофай® клинически значимо не изменялась по сравнению с отдельными инъекциями инсулина деглудек и лираглутида.
Ниже приведены фармакокинетические свойства препарата Сультофай®, если не указано, что представленные данные получены при введении инсулина деглудек или лираглутида по отдельности.
Всасывание
Общая экспозиция инсулина деглудек была одинаковой после введения препарата Сультофай® и инсулина деглудек отдельно, в то время как максимальная концентрация (Сmах) была выше на 12%. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения препарата Сультофай® и лираглутида отдельно, в то время как Сmах была ниже на 23%. Разница была расценена как клинически незначимая, поскольку начальная доза препарата Сультофай® и коррекция дозы зависят от целевого значения концентрации глюкозы у конкретного пациента.
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, экспозиция инсулина деглудек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе препарата Сультофай® во всем диапазоне доз.
Фармакокинетический профиль препарата Сультофай® позволяет вводить препарат 1 раз в сутки, а равновесная концентрация инсулина деглудек и лираглутида достигается через 2-3 дня ежедневного введения.
Распределение
Инсулин деглудек и лираглутид в значительной степени связываются с белками плазмы крови (> 99% и > 98% соответственно).
Метаболизм
Инсулин деглудек
Распад инсулина деглудек сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.
Лираглутид
На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы [3Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизменённый лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤ 9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно, аналогично крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения.
Выведение
Период полувыведения инсулина деглудек составляет примерно 25 часов, период полувыведения лираглутида составляет примерно 13 часов.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, включая данные по получавшим препарат Сультофай® пациентам в возрасте до 83 лет, возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Сультофай®.
Пол
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Сультофай®.
Этническая принадлежность
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные по пациентам европеоидной, негроидной, азиатской расы и латиноамериканского и индийского происхождения, этническая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Сультофай®.
Пациенты с нарушением функции печени
Инсулин деглудек
Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции печени и здоровыми лицами.
Лираглутид
Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании с введением однократных доз. В исследование были включены пациенты с нарушением функции печени от лёгкой (5-6 баллов по классификации ChildPugh) до тяжёлой степени (> 9 баллов по классификации ChildPugh). Экспозиция не была повышена у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами, таким образом, нарушение функции печени не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.
Пациенты с почечной недостаточностью
Инсулин деглудек
Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции почек и здоровыми лицами.
Лираглутид
Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек в исследовании с введением однократных доз. В исследование были включены пациенты с нарушением функции почек от лёгкой (расчётный клиренс креатинина 50-80 мл/мин) до тяжёлой степени (расчётный клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией хронической болезни почек, требующей проведения диализа. Нарушение функции почек не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.
Дети
Исследований эффективности и безопасности препарата Сультофай® у детей и подростков до 18 лет не проводили.
Показания
Препарат Сультофай® показан для достижения контроля гликемии у взрослых с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с пероральными гипогликемическими препаратами.
Противопоказания
Противопоказания:Повышенная чувствительность к инсулину деглудек, лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата.
Противопоказано использование препарата Сультофай® в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у следующих групп пациентов:
-детский возраст до 18 лет;
-период беременности и грудного вскармливания;
- хроническая сердечная недостаточность III-IVфункционального класса (в соответствии с классификацией NYHA(Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация));
-нарушение функции печени;
-нарушение функции почек тяжёлой степени;
-сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз;
- воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез.
С осторожностью
Опыт применения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-IIв соответствии с классификацией NYHAограничен, поэтому препарат Сультофай® у этих пациентов следует применять с осторожностью.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, а также у пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе (см. раздел "Особые указания").
Беременность и лактация
Беременность
Клинический опыт применения препарата Сультофай®, инсулина деглудек или лираглутида у беременных женщин отсутствует. Применение препарата Сультофай® в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Сультофай® необходимо прекратить.
В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено различий между инсулином деглудек и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности. В исследованиях лираглутида на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, см. раздел "Доклинические данные но безопасности". Потенциальный риск для человека неизвестен.
Период грудного вскармливания
Клинический опыт применения препарата Сультофай® во время грудного вскармливания отсутствует. Неизвестно, проникает ли лираглутид или инсулин деглудек в грудное молоко у человека. В связи с отсутствием опыта применения препарат Сультофай® противопоказан во время грудного вскармливания.
У крыс инсулин деглудек проникает в грудное молоко; концентрация препарата в грудном молоке была ниже, чем в плазме крови. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким.
Побочные эффекты
В программе клинических исследований препарата Сультофай® не было продемонстрировано увеличения частоты развития специфических нежелательных реакций по сравнению с отдельными компонентами препарата: инсулином деглудек и лираглутидом. Гипогликемия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являлись наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями во время терапии препаратом Сультофай® (см. ниже раздел "Описание отдельных нежелательных реакций").
Нежелательные реакции, связанные с применением препарата Сультофай®, перечислены ниже в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).
Таблица 2. Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований 3 фазы
| Система органов | Частота |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто - Крапивница Редко - Гиперчувствительность Неизвестно - Анафилактические реакции |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто - Гипогликемия Часто - Пониженный аппетит Нечасто - Дегидратация |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Часто - Тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота Неизвестно - Панкреатит (включая некротизирующий панкреатит) |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто - Сыпь, зуд Редко - Приобретённая липодистрофия |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Часто - Реакции в месте введения Нечасто - Периферические отёки |
| Лабораторные и инструментальные данные | Неизвестно - Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) |
Описание отдельных нежелательных реакций:
Гипогликемия
Гипогликемия может развиться, если доза препарата Сультофай® превышает необходимую. Тяжёлая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга или даже к летальному исходу. Симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они могут включать холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, раздражительность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, спутанность сознания, затруднения при концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту и ощущение сердцебиения.
Аллергические реакции
Аллергические реакции (проявляющиеся такими признаками и симптомами, как крапивница, сыпь, зуд и/или отёк языка и губ) были отмечены при применении инсулина деглудек и лираглутида, двух компонентов препарата Сультофай®. Несколько случаев анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка и периферические отёки, были отмечены при пострегистрационном применении лираглутида. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.
Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
У получавших препарат Сультофай® пациентов были отмечены нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включавшие тошноту, диарею, рвоту, запор, диспепсию, гастрит, боль в животе, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота и пониженный аппетит. Эти нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта могут возникать более часто во время начала терапии препаратом Сультофай®, и их проявления обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.
Реакции в месте введения
У получавших препарат Сультофай® пациентов были отмечены реакции в месте инъекции (гематома в месте инъекции, боль, кровоизлияние, эритема, узелки, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, гиперемия и уплотнение в месте инъекции). Эти реакции, как правило, были лёгкой степени и преходящими и в большинстве случаев разрешались во время продолжавшейся терапии.
Липодистрофия
В месте инъекции может развиваться липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липоатрофия). Соблюдение правил смены места инъекции в пределах одной анатомической области может помочь уменьшить риск развития данной реакции.
Увеличение ЧСС
В клинических исследованиях при применении препарата Сультофай® было отмечено увеличение ЧСС по сравнению с исходной в среднем на 2-3 удара в минуту. Не было установлено долгосрочных клинических эффектов увеличения ЧСС.
Форма выпуска/дозировка
Раствор для подкожного введения, 100 ЕД/мл + 3,6 мг/мл.Упаковка
По 3 мл в картриджи из стекла 1 гидролитического класса, укупоренные дисками из галобутиловой резины/полиизопрена с одной стороны и поршнями из галобутиловой резины с другой.
Картридж запаян в полипропиленовую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций.
По 5 мультидозовых одноразовых шприц-ручек вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003554