Тарлениб - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с желтоватым опенком цвета.

Эрлотиниб - мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (НER1 - рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/ EGFR- рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFRнаблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFRтормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели. Мутации EGFRмогут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.

Всасывание

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения максимальной концентрации (ТС_mах) в плазме 4 ч. Биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

Распределение

Максимальная концентрация эрлотиниба (С_mах ) в плазме 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7-8 день. Перед приемом следующей дозы средняя минимальная концентрация (C_min) эрлотиниба в плазме составляет 1,238 нг/мл. Площадь под кривой "концентрация действующего вещества - время" (AUC) в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 мкг*ч/мл. Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от С_mах в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли составляет 160 нг/г, что соответствует 113% С_mах и плазме в равновесном состоянии. С_mах в ткани составляет около 73% концентрации препарата в плазме, ТС_mах в ткани - 1 ч.

Связь с белками плазмы (альбумином и альфа1-кислым гликопротеином) составляет 95%.

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени изофермента CYP1A2. Внепеченочный метаболизм посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1A1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба.

Метаболизм происходит тремя путями:

1)О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;

2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;

3)ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.

Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Средний клиренс 4,47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний период полувыведения (Т_1/2) - 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, кишечником (>90%). Небольшое количество введенной дозы выводится почками.

Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа1-кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков. Одновременное применение гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.

Пациенты с нарушениями функции печени

Эрлотиниб, в основном, выводится через печень. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в том числе и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Курение

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно благодаря индуцированию изофермента CYP1A1 в легких и изофермента CYP1A2 в печени. Площадь под фармакокинетической кривой, рассчитанная от момента приема препарата и до бесконечности (AUC_0-infinity) у курящих людей составляет 1/3 от AUC_0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого минимальная равновесная концентрации составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.

При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.

Пожилой возраст

Специальные исследования у пожилых пациентов не проводились.

Дети

Специальные исследования у детей не проводились.

Немелкоклеточный рак легкого

Первая линия терапии местнораспространенного или метастатического (IIIB-IVстадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR.

Поддерживающая терапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Рак поджелудочной железы

Первая линия терапии местнораспространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

-Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата;

-беременность и кормление грудью;

-детский возраст до 18 лет;

-нарушение функции печени и почек тяжелой степени тяжести.

- Нарушение функции печени;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная недостаточность;

- курение;

- одновременный прием с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4, ингибиторами Р-гликопротеина;

- пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе;

- одновременный прием с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), таксанами, варфарином;

Частота побочных эффектов определена согласно классификации ВОЗ: очень часто >1/10 (более 10%), часто от > 1 /100 до < 1/10, нечасто от > 1/1000 до < 1/100, редко от > 1/10000 до < 1/1000, очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Монотерапия при немелкоклеточном раке легкого

Наиболее частые нежелательные явления вне зависимости от связи с приемом эрлотиниба:

сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых (1 и 2 степени тяжести) и не требовали медицинского вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались у 9% и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого (необходимость прекращения терапии возникла у 1% больных, а коррекция дозы эрлотиниба у 6% и 1% больных соответственно). Средний период времени до возникновения сыпи - 8 дней, до начала диареи -12 дней.

Очень часто встречающиеся побочные действия:

со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе;

со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит;

со стороны дыхательной системы: кашель, одышка;

со стороны кожи и ее придатков: сыпь, сухость кожи, зуд;

прочие: повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с нейтропенией или без нее, пневмония, сепсис, флегмона).

При раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином

Наиболее частые нежелательные явления пои терапии эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, независимо от связи с препаратом:

повышенная утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались у 5% больных, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 2% больших. Средний период времени до возникновения сыпи - 10 дней, до начала диареи -15 дней.

Комбинация эрлотиниба в дозе 100 мг и гемцитабина увеличивает частоту развития нежелательных реакций, включая сыпь, что чаще может вызывать необходимость коррекции дозы или прекращения терапии.

Очень часто встречающиеся побочные действия:

со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм;

со стороны дыхательной системы: кашель;

со стороны нервной системы и психической сферы: головная боль, нейропатия, депрессия;

со стороны кожи и ее придатков: сыпь, алопеция;

прочие: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.

Побочные действия при терапии эрлотинибом в дозе 150 мг в режиме монотерапии, а также при терапии комбинации эрлотиниба в дозе 100-150 мг с гемцитабином

Очень часто встречающиеся побочные действия представлены выше (см. побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или нестероидных противовоспалительных препаратов (HПBП); перфорация желудочно-кишечного тракта в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто (очень часто при раке поджелудочной железы) - нарушения функции печени (включая повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), концентрации билирубина), в основном, преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко - гепатит, печеночная недостаточность (в том числе с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатотоксичная терапия.

Со стороны органа зрения:часто - кератит, конъюнктивит (встречается при раке поджелудочной железы); очень редко - изъязвление или перфорация роговицы, увеит.

Со стороны дыхательной системы:нечасто (при терапии немелкоклеточного рака легкого и других распространенных солидных опухолей) - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких (ИЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция; часто - паронихия; трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи, угри, акнеиформный дерматит, фолликулит (в большинстве случаев данные нежелательные явления были несерьезными, легкой и умеренной степени тяжести); нечасто - гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей; зарегистрированы случаи буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случал подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом, синдром ладонно- подошвенной эритродизестезии.

Со стороны мочевыделительной системы: нефрит, протеинурия.

Прочие:часто - носовое кровотечение; редко - дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в том числе с фатальным исходом).

Постмаркетинговое наблюдение

Нечасто наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей, такие как гирсутизм, изменения ресниц/ бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.

По 10 таблеток в Ал/Ал. стрип, по 3 стрипа вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой из того же материала, по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.