Тасигна - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсулы 150 мг - красно-коричневые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 1 с осевой маркировкой “NVR” и "BCR" черными чернилами.

Содержимое капсул: порошок от белого до желтовато-белого цвета.

Капсулы 200 мг - непрозрачные твердые желатиновые капсулы №0 светло-желтого цвета с осевой маркировкой "NVR" и "ТК1" красного цвета.

Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность BCR-ABL онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+) лейкозных клеток.

Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на BCR-ABL онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматиниб-резистентных мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением Т3151 мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph- положительных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src). кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов (PDGRF), KIT-, CSF-1R , DDR-рецепторы и эфриновые рецепторы.

Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.

На фоне терапии пилотииибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения большого цитогенетического ответа составила 59%, причем этот ответ достигался достаточно быстро - в течение первых 3-х месяцев терапии (медиана - 2.8 месяца) - и сохранялся на фоне продолжающегося приема препарата (в течение 24 месяцев) у 77% пациентов. Общая выживаемость через 24 месяца терапии составила 87%.

При применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ХМЛ в фазе акселерации при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения полного гематологического ответа составляла 55%, причем этот ответ достигался достаточно быстро - в течение первого месяца терапии (медиана - I месяц) - и сохранялся на фоне продолжающегося приема препарата (в течение 24 месяцев) у 49% пациентов.

Частота достижения большого цитогенетического ответа составила 32%, и этот ответ сохранялся у 66% пациентов при продолжающемся приеме препарата (в течение 24 месяцев).

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период кормления грудыо.

Детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют). Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или ппокозо-галактозная мальабсорбция, т.к. лекарственная форма содержит лактозу.

Препарат Тасигиа® следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ): с врожденным удлинением интервала QT, с медикаментозно неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию), с нарушениями функции печени, с панкреатитом (в том числе в анамнезе).

Препарат Тасигна® не следует применять одновременно с препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или удлиняющими интервал QT, особенно пациентам с гипокалиемией и гипомагниемией (возможно более выраженное удлинение интервала QT).

Следует избегать одновременного применения препарата Тасигна® с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение препарата Тасигна® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Во время терапии препаратом Тасигна® и как минимум в течение 2-х недель после завершения терапии пациентам, особенно женщинам детородного возраста, следует применять надежные методы контрацепции.

У пациентов с впервые выявленным Ph+ХМЛ, получавших препарат Тасигна® в дозе 300 мг 2 раза в сутки, наиболее частыми (>=10%) негематологическими нежелательными явлениями, связанными с применением препарата, были: кожная сыпь, кожный зуд, головная боль, тошнота, повышенная утомляемость, алопеция, миалгия и боль в верхней части живота. Большинство побочных эффектов были умеренно выражены. Менее часто (<10% и >=5%) наблюдались умеренно выраженные нежелательные явления, такие как: запор, диарея, сухость кожи, мышечные спазмы, боль в суставах, боль в животе, периферические отеки, рвота и астения. При применении препарата Тасигна® в дозе 300 мг 2 раза в сутки плевральный и перикардиальный выпоты, вне зависимости от их этиологии, наблюдались у 1% и <1% пациентов, соответственно. Желудочно-кишечные кровотечения, вне зависимости от этиологии, наблюдались у 3% пациентов.

Гематологические нежелательные явления, включая миелосупрессию: тромбоцитопения (18%), нейтропсния (15%), анемия (8%). Нарушения биохимических лабораторных показателей включают: увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (24%), гипербилирубинемия (16,5%), увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) (12%), увеличение активности липазы (11%), увеличение концентрации билирубина в крови (10%), гипергликемия (4%), гиперхолестеринемия (3%), гипертриглицеридемия (<1%).

У пациентов с Ph+XMJI в хронической фазе и фазе акселерации, получавших препарат Тасигна® в дозе 400 мг 2 раза в сутки, наиболее частыми (>=10%) негематологическими нежелательными явлениями, связанными с применением препарата, были: кожная сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор, диарея, рвота и миалгия. Большинство вышеуказанных нежелательных явлений были умеренно выражены. Менее часто (<10% и >=5%) наблюдались умеренно выраженные нежелательные явления, такие как: алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, боль в суставах, боль в костях, боль в животе, периферические отеки и астения. Сердечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов. Плевральный и перикардиальный выпоты, как и их осложнения, наблюдались у <1% пациентов, принимающих препарат Тасигна® в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг наблюдались у 1% и <1% пациентов, соответственно.

Удлинение интервала QTcF более 500 мс наблюдалось у <1% пациентов. Эпизоды желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт" (torsade des pointes), кратковременные или длительные, не наблюдались.

Гематологические нежелательные явления, включая миелосуппрессию: тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%), анемия (14%).

Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>=1/10), часто (>=1/100, < 1/10), нечасто (>= 1/1000, < 1/100), отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой.

Частота развития нежелательных явлений, отмечаемых более чем в 5% случаев, представлена в скобках.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая, фарингит, назофарингит, ринит); нечасто - пневмония, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, герпетическая инфекция, кандидоз (включая кандидоз ротовой полости), гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, подкожный абсцесс, абсцесс перианальной области, фурункул, микоз гладкой кожи стоп. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто - папиллома кожи; частота неизвестна - папиллома слизистой оболочки полости рта. парапротеинемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипофосфатемия; часто - снижение аппетита (4%), нарушения водно-электролитного баланса (гипомагниемия. гиперкалием ия, гипокалиемия, гипонатриемия. гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), гипергликемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия; нечасто - подагра, дегидратация, повышение аппетита, дислипидемия; частота неизвестна - гиперурикемия, гипогликемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (16%); часто - головокружение, периферическая нейропатия, гипсстсзия, парестезия; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, ишемический инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инфаркт мозга, мигрень, потеря сознания (в том числе синкопе), тремор, нарушения концентрации внимания, гиперестезия; частота неизвестна - острое нарушение мозгового кровообращения, стеноз базилярной артерии, отек мозга, неврит зрительного нерва, заторможенность, дизестезия, синдром "беспокойных" ног.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия (10%), артралгия (8%); часто - мышечные спазмы (9%), боль в коегях (4%), боль в конечностях (5%), боль в подвздошной области, костно-мышечная боль (в том числе костно- мышечная боль в грудной клетке), боль в спине, боль в шее, боль в боку; нечасто - скованность, мышечная слабость, отечность суставов; частота неизвестна - артрит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения (30% ), нейтропения (31% ), анемия (11%*); часто - эозинофилия, фебрильная нейтропения, панци гонения, лимфопеиия; частота неизвестна - тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница, тревожность; частота неизвестна - дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.

Нарушения со стороны органа зрения:часто - внутри глазное кровоизлияние, периорбитальный отек, конъюнктивит, зуд в глазах, синдром "сухого" глаза (включая ксерофтальмию); нечасто - ухудшение зрения, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, отек век, фотонсия, гиперемия (склер, конъюнктивы, глазного яблока), раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, хориоретинопатия. аллергический конъюнктивит, заболевания слизистой оболочки глаза.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; частота неизвестна - снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца:часто - стенокардия, аритмия (включая

атриовентрикулярную блокаду, трепетание предсердий и желудочков, экстрасистолию, тахикардию, брадикардию, фибрилляцию предсердий), ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT на ЭКГ; нечасто - сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, появление шумов в сердце, перикардиальный выпот, цианоз; частота неизвестна - нарушения функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса, диастолическая дисфункция, блокада левой ножки пучка Гиса.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления (АД), "приливы" крови; нечасто - гипертонический криз, окклюзия периферических артерий, перемежающаяся хромота, стеноз артерий конечностей, образование гематом, артериосклероз; частота неизвестна - геморрагический шок, снижение АД, тромбоз, стеноз периферических артерий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка в покое и при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, плевральная боль, плеврит, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия, хрипы, боль во рту и глотке.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (14%), запор (10%), диарея (9%). рвота (6%), боль в верхней части живота (10%); часто - дискомфорт в области живота, вздутие живота, диспепсия, дисгевзия, панкреатит, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гастро-эзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, гастрит, повышение чувствительности зубной эмали; частота неизвестна - перфорация желудочно- кишечных язв, ретроперитонеалыюе кровоизлияние, рвота с кровыо, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, гингивит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:очень часто - гипербилирубинемия; часто - нарушение функции печени; нечасто - гепатит, желтуха, токсическое поражение печени; частота неизвестна - холестаз, гематомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (33%), зуд (18%), алопеция (10%), сухость кожи (10%); часто - эритема (3%), повышенное потоотделение в ночное время, экзема, крапивница, гипергидроз, дерматит (аллергический, эксфолиативный и акнеформпый), подкожное кровоизлияние, акне; нечасто - эксфолиативная сыпь, припухлость лица, лекарственная сыпь, болезненность кожи, экхимозы; частота неизвестна - псориаз, многоформная эритема, узловатая эритема, язва кожи, синдром ладонно- подошвенной эритродизестезия, петехии, фоточувствительность, волдыри, киста кожи, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение цвета кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - боль в грудной железе, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна - уплотнение грудных желез, меноррагия, набухание сосков.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость (12%); часто - астения (9%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, боль в груди (включая некардиологическую боль), дискомфорт в груди, общее недомогание; нечасто - отек лица, гравитационные отеки, гриппоподобный синдром, озноб, ощущение изменения температуры тела (чередование "ощущения жара" и "ощущения холода"); частота не известна - локальный отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, повышение активности липазы крови, увеличение концентрации холестерина липопротеинов (в том числе, липопротеинов высокой и низкой плотности), увеличение концентрации общего холестерина, увеличение концентрации триглицеридов крови; часто - уменьшение концентрации гемоглобина, увеличение активности амилазы, гамма-глутаминтрансферазы, креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы, увеличение концентрации инсулина в плазме крови, уменьшение или увеличение массы тела, уменьшение концентрации глобулинов в крови; нечасто - увеличение активности лактатдегидрогеназы, увеличение концентрации мочевины в плазме крови; частота неизвестна - увеличение концентрации тропонинов в плазме крови, концентрации неконъюгированного билирубина, уменьшение концентрации инсулина и С-пситида крови, увеличение концентрации паратгормопа в плазме крови.

Опыт применения в клинической практике

На фоне терапии препаратом Тасигна® отмечались следующие нежелательные явления без указаний на причинно-следственную связь с применением нилотиниба (частота нежелательных явлений не установлена): случаи синдрома лизиса опухоли.

* - 3 и 4 степень тяжести по классификации СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) у пациентов с вновь диагностированным Ph+ХМЛ в хронической фазе

Первичная упаковка

По 4 или по 8 капсул в блистер из ПВХ/ПВДХ.

Вторичная упаковка

По 7 блистеров по 4 капсулы вместе с инструкцией по применению в картонную пачку - недельная упаковка (28 капсул).

По 5 блистеров но 8 капсул вместе с инструкцией по применению в картонную пачку - 10-ти- дневная упаковка (40 капсул).

По четыре недельные упаковки (4 х 28) помещают в картонную коробку - месячная упаковка (112 капсул).

По три 10-ти-дневные упаковки (3 х 40) помещают в картонную коробку - 30-ти-дневная упаковка (120 капсул).

При температуре не выше 30°С.

3 года.