Темцитал - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лекарственная форма

капсулы

Описание

Капсулы 140 мг

твердые желатиновые капсулы № 1 с непрозрачным корпусом и колпачком желтого цвета, содержащие белый или белый с розоватым или кремовым оттенком порошок.

Капсулы 180 мг

твердые желатиновые капсулы № 0 с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачным колпачком красного цвета, содержащие белый или белый с розоватым или кремовым оттенком порошок.

Фармакотерапевтическая группа

триазеновый алкилирующий препарат

Фармакодинамика

Темозоломид - это триазеновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении 0⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 часа (самое раннее - через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5- 10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4- амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК) или неидентифицированных полярных метаболитов.

Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение С_mах на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUCвыше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Показания

-впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.

-злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

-распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания

Противопоказания:

-повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину.

-выраженная миелосупрессия.

-беременность.

-период лактации.

-детский возраст - до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

-Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

-пожилой возраст (старше 70 лет).

-выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Беременность и лактация

противопоказано

Побочные эффекты

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). В -

приведенной ниже таблице указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении , пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время, комбинированной и адъювантной фаз лечения. Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1% и <10%, нечасто >0.1% и <1%.

Таблица 4.

Система организма	Частота реакции	Характер реакции
Система организма	Частота реакции	комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n = 288	адъювантная фаза лечения n=224
Инфекции и инвазии	часто нечасто	кандидоз слизистой оболочки полости рта, простой герпес, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция	кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобный синдром
Кровь и лимфатическая система	часто нечасто	лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения анемия, фебрильная нейтропения	анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения лимфопения, петехии
Сердечно- сосудистая система	часто нечасто	отеки, в т.ч. отеки ног, кровоизлияния сердцебиение, повышение артериального давления, геморрагический инсульт	отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен? отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии
Органы дыхания	часто нечасто	кашель, одышка пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа	кашель, одышка пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит
Эндокринная система	нечасто	синдром Иценко-Кушинга	синдром Иценко-Кушинга
Кожа и подкожная клетчатка молочные железы	очень часто часто нечасто	алопеция, сыпь дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, отслойка кожи	алопеция, сыпь, сухость, зуд кожи эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в молочной железе, отек лица

Нервная система	очень часто	головная боль	головная боль, судороги
	часто	беспокойство,	беспокойство, депрессия,
		эмоциональная	эмоциональная лабильность,
		лабильность, бессонница,	бессонница, головокружение,
		головокружение,	нарушение равновесия,
		расстройство равновесия,	нарушение концентрации
		нарушение концентрации	внимания, спутанность
		внимания, спутанность и	сознания, расстройство речи,
		угнетение сознания,	гемипарез, ухудшение памяти,
		судороги, ухудшение	неврологические расстройства
		памяти, нейропатия,	(неуточненные), нейропатия,
		парестезии, сонливость,	парестезии, сонливость,
		расстройство речи, тремор	тремор
	нечасто	апатия, поведенческие	галлюцинации, амнезия,
		расстройства, депрессия,	нарушение походки,
		галлюцинации, нарушение	гемиплегия, гиперестезия,
		восприятия,	нарушение
		экстрапирамидные	чувствительности, сенсорные
		расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда	нарушения
Опорно-	часто	артралгия, мышечная	артралгия, мышечно-
двигательный		слабость	скелетные боли, миалгия,
аппарат	нечасто	боль в спине, мышечно- скелетные боли, миалгия,	мышечная слабость боль в спине, миопатия
		миопатия
Орган зрения	часто	нечеткость зрения	нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения
	нечасто	боль в глазу, гемианопсия,	боль в глазу, сухость глаз,
		нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения	снижение остроты зрения
Мочеполовая	часто	частое мочеиспускание,	недержание мочи
система	нечасто	недержание мочи импотенция	дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит
Орган слуха и	часто	ухудшение слуха	ухудшение слуха, звон в ушах
равновесия	нечасто	боль в ухе, гиперакузия,	глухота, боль в ухе,
		звон в ушах, средний отит	головокружение

Пищеварительная система	очень часто часто нечасто	анорексия, запор, тошнота, рвота повышение активности аланиновой трансаминазы (АЛТ), боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, изменение цвета языка, повышение активности гаммаглютимилтранспептаз ы (Гамма-ГТ), аспарагиновой трансаминазы (ACT), ферментов печени	анорексия, запор, тошнота, рвота повышение активности аланиновой трансаминазы (АЛТ), диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов
Организм в целом	очень часто	усталость	усталость
	часто	лихорадка, болевой синдром,	лихорадка, болевой
		лучевое поражение,	синдром, лучевое
		аллергическая реакция,	поражение, аллергическая
		снижение массы тела	реакция, снижение массы
			тела
	нечасто	"приливы" жара к телу,	астения, ухудшение
		астения, ухудшение	состояния, озноб,
		состояния, озноб,	повышение массы тела
		повышение массы тела

Лабораторные показатели.

Миелосупрессия (нейтропения й тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) реакции токсичности 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14 % случаев. Гипергликемия отмечалась менее чем в 10% случаев при комбинированной терапии и менее чем в 1% случаев при адъювантной терапии; гипокалиемия отмечалась менее чем в 1% случаев при комбинированной терапии.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темцитал®, распределены. по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10% случаев), часто (>1% <10%), нечасто (>0.1% <1%), редко (>0.01% <0.1%) и очень редко (<0.01 %).

Со стороны системы - кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме и у 20% и 22% соответственно - при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена Темцитала® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения:очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.

Со стороны нервной системы:очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и кожных придатков:часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы:очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию.

Прочие:очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystiscarinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая, лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.

Особые указания

Перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темцитал® возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темцитал®. Даже если рвота развилась в первые 2 часа после приема препарата Темцитал® повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystiscarinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystiscarinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystiscarinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темцитал®, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темцитал®, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели препарата Темцитал® у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести, сопоставимы. Данных о применении препарата Темцитал® у больных с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции почек не имеется.

На основании данных изучения фармакокинетических свойств препарата Темцитал® представляется маловероятным, чтобольным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может, потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении .препарата Темцитал® таким больным следует проявлять осторожность.Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темцитал® и какминимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения препаратом Темцитал®, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Форма выпуска/дозировка

Капсулы по 140 мг, 180 мг. По 5 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с завинчивающейся пластиковой крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Упаковка

(5) - Флакон из полиэтилена высокой плотности белого цвета с завинчивающейся пластиковой крышкой (1) - пачка картонная

Условия хранения

Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года

Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-001832