Топотекан-Актавис - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Действующее вещество

Топотекан

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Состав

1 флакон дозировкой 1 мг содержит:

Активное вещество: топотекана гидрохлорид 1,09 мг, соответствующий 1 мг топотекана основания;

Вспомогательные вещества: маннитол 24,0 мг, винная кислота 5,0 мг, натрия гидроксид до рН 3,0 ±0,2 (2,8-3,2).

1 флакон дозировкой 4 мг содержит:

Активное вещество: топотекана гидрохлорид 4,35 мг, соответствующий 4 мг топотекана основания;

Вспомогательные вещества: маннитол 48,0 мг, винная кислота 20,0 мг, натрия гидроксид до рН 3,0 ±0,2 (2,8-3,2).

Описание

Пористая масса желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - алкалоид.

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплек фермента и спирально-расщеплённой ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Фармакокинетика

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м² в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Объем распределения (V_d) составляет около 132 л.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН- зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.

Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19,CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Выведение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (Т_1/2) составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. V_dнесколько уменьшается и, таким образом, T_1/2увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%. V_dуменьшается приблизительно на 25%, что приводит к увеличению среднего Т _1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T_1/2топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений V_dне наблюдается.

При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в

1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м² по сравнению с 21.3 л/ч/м²).

Показания

-мелкоклеточный рак легкого;

-рак яичника;

- рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Противопоказания

Противопоказания:

-выраженное, угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1,5*109/л, тромбоцитов - менее 100 *109/л);

-беременность и период грудного вскармливания;

-детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения);

- повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью

Женщины детородного, возраста и мужчины в период приема топотекана должны использовать надежные средства контрацепции.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Побочные эффекты

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата.

Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко - выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области*, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция.

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности, включая кожную сьпь (в том числе эритематозную, макулопапулезную сьшь, дерматит, буллезную эритему); редко - анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения,

присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы,

кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения). В очень редких случаях сообщалось об экстравазации. В случае экстравазации возможно возникновение гематомы или гиперемии кожи в месте введения.

* на фоне применения топотекана в результате развившейся нейтропении были сообщения о нейтропеническом колите, включая нейтропенический колит с летальным исходом (смотри раздел Особые указания).

Особые указания

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работа с противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Нейтропения, индуцированная применением топотекана, может служить причиной развития нейтропенического колита (в том числе с летальным исходом). У пациентов с лихорадкой, нейтропенией, сочетанной болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.

Случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы на фоне терапии топотеканом (в том числе с летальным исходом). Пациенты с интерстициальной болезнью легких, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития данного осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия) при подтверждении вновь выявленной интерстициальной болезни легких топотекан следует отменить.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании живых вирусных вакцин усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Интервал между введением топотекана и вакцинацией живыми вирусными или инактивированными вирусными вакцинами варьирует от 3 до 12 месяцев.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения).

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза

необходимо промыть их большим количеством воды.

Форма выпуска/дозировка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 мг и 4 мг.