Торизел - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Концентрат: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Растворитель: прозрачный или практически прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс белок-темсиролимус, который, в свою очередь, связываясь с mTOR-киназой, подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток.

Ингибирование активности mTOR-киназы приводит к прекращению роста опухолевых клеток в G1 фазе, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и, как следствие, - способность к контролю активности факторов трансляции белков, в частности, 4Е-ВР1 и S6K (оба "подчиняются" mTOR в Р13-киназном/АКТ пути), что, в свою очередь, контролирует деление клетки.

Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксической микросреде и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.

Данные об эффективности и безопасности препарата Торизел® получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенным почечно-клеточным раком и у больных лимфомой из клеток мантийной зоны.

Абсорбция

После однократного введения темсиролимуса внутривенно в дозе 25 мг больным почечноклеточным раком среднее значение максимальной концентрации темсиролимуса (С_mах) в цельной крови составляло около 585 нг/мл, а среднее значение площади под кривой "концентрация-время" (АUС) - 1627 нг-час/мл. При применении темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю в течение 3 недель с последующим введением 75 мг темсиролимуса еженедельно, среднее значение С_шах в цельной крови в конце инфузии составляло 2457 нг/мл в течение первой недели и 2574 нг/мл в течение третьей недели.

Распределение

Наблюдающееся полиэкспоненциальное снижение концентрации и распределения темсиролимуса в цельной крови можно объяснить его предпочтительным связыванием с белком FKBP-12 в клетках крови. Среднее значение константы диссоциации связывания (Kd) составило 5,1 (3,0) нг/мл, что отражает концентрацию, при которой происходит 50 % связывание с лигандами клеток крови. Распределение темсиролимуса зависит от дозы, со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови около 1,4 мг (от 0,47 мг до 2,5 мг) препарата. После однократного внутривенного введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение равновесного объема распределения в цельной крови составило 172 л.

Метаболизм

При внутривенном введении людям основным метаболитом темсиролимуса является сиролимус, обладающий такой же терапевтической эффективностью.

Исследования invitroпоказали также наличие других метаболитов темсиролимуса: секо- темсиролимуса и секо-сиролимуса; дополнительными путями метаболизма являются процессы гидроксилирования, восстановления и деметилирования. После однократного внутривенного введения темсиролимуса в дозе 25 мг AUCсиролимуса была в 2,7 раза больше чем AUCтемсиролимуса, главным образом, за счет более длительного периода полувыведения сиролимуса.

Выведение

После однократного внутривенного введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило 11,4 ± 2,4 л/час. Средние значения периода полувыведения (Т1/₂) темсиролимуса и сиролимуса составили 17,7 ч и 73,3 ч, соответственно. Выведение, в основном, происходит через кишечник (78 %). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4,6 % от введенной дозы.

Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина invitro.Влияние ингибирования Р-гликопротеина на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса invivoне исследовалось.

Раса, пол и масса тела больного существенно не влияют на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса.

Исследование фармакокинетики темсиролимуса и сиролимуса у пациентов в возрасте до 79 лет показало, что возраст существенно не влияет на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса.

Фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса у детей не исследовалась.

Распространенный почечно-клеточный рак.

-Гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в том числе сиролимусу), полисорбату-80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного препарата Торизел®.

-Нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести с концентрацией билирубина в плазме крови в 1,5 раза и более превышающей верхнюю границу нормы.

-Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно).

-Беременность и период грудного вскармливания.

Нарушение функции печени легкой степени тяжести.

Тяжелая почечная недостаточность.

Гиперчувствительность к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым антигистаминные препараты противопоказаны по другим причинам.

Алкоголизм (препарат содержит этанол).

Черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга (эпилепсия). Периоперационный период.

Опухолевое поражение головного мозга (первичное, вторичное) и/или сопутствующая терапия антикоагулянтами (повышение риска внутримозговых кровотечений).

Сахарный диабет.

Адекватные контролируемые исследования применения темсиролимуса у женщин в период беременности не проводились, поэтому препарат Торизел® противопоказан беременным женщинам. Женщины детородного возраста и их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Торизел и в течение трех месяцев после ее окончания.

Неизвестно, выделяется ли темсиролимус в грудное молоко. В связи с этим, во время терапии препаратом Торизел® рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел® и интерферона альфа.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел® у пациентов с почечно-клеточным раком, но не выявлялись у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: анафилаксия, нарушение заживления ран, почечная недостаточность с летальным исходом, перикардиальный выпот (включая случаи, требующие вмешательства), судороги и тромбоэмболия легочной артерии. Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел® у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, но не выявлялись у пациентов с почечно-клеточным раком: тромбоцитопения и нейтропения (включая фебрильную нейтропению).

Развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (таких как, инфекции или тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести), наблюдается чаще, чем у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 75 мг в неделю при обычном режиме.

Нежелательные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 1/10; частые - более 1/100, но менее 1/10; нечастые - более 1/1000, но менее 1/100.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень частые - тромбоцитопения**, нейтропения, анемия; частые - лейкопения**, лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень частые - извращение вкусовых ощущений, бессонница, головная боль; частые - отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение, депрессия, тревога; нечастые - внутричерепное кровоизлияние, судороги.

Со стороны органа зрения: частые - конъюнктивит, нарушение слезоотделения; нечастые - кровоизлияние в глазное яблоко***.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение артериального давления, тромбофлебит; нечастые - перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень частые - одышка, носовое кровотечение**, кашель, бронхит*, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию); частые - пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких; нечастые - ларингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, анорексия, запор; частые - вздутие живота, гингивит, гастрит**, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (включая анальное, ректальное, геморроидальное кровотечение, кровотечение из губ, в ротовую полость, кровотечение из десен); нечастые

-перфорация кишечника (имеется сообщение об одном летальном исходе).

Со стороны мочеполовой системы: очень частые - инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания; частые - почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь (в том числе пятнистопапулезная, пустулезная сыпь, экзема, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь), крапивница (включая генерализованную крапивницу), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи; частые - эксфолиативный дерматит, экхимозы***, петехии***.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень частые

-боль в спине, артралгия; частые - миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей).

Со стороны иммунной системы:частые - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания: очень частые - гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита; частые - гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия. Лабораторные показатели: очень частые - повышение концентрации креатинина в плазме крови; частые - повышение активности ACT и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Прочие: очень частые - боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные отеки, периферические отеки, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (имеется сообщение об одном летальном исходе), присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (в том числе целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки ротовой полости, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции (включая послеоперационные раны)); частые - замедленное заживление ран, озноб, сепсис* (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит, боль различной локализации.* нежелательные реакции 3 и более степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.** нежелательные реакции всех степеней в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.*** все нежелательные реакции 1 и 2 степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.В ходе постмаркетинговых исследований применения препарата Торизел® отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, рабдомиолиза, реакций по типу ангионевротического отека, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.