Трасилол 500000 - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Апротинин является ингибитором протеолити­ческих ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойст­вами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы - ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, снижая фибринолитическую активность крови.

Апротинин ингибирует контактную фазу акти­вации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фиб­ринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в сис­темах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспали­тельную реакцию, возникающую при операциях с использованием аппарата искусственного кро­вообращения. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации кле­точного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (кал­ликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибрино­лиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин умень­шает потерю гликопротеинов (ГП lb, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов

(CDIIb) гранулоцитами.Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием аппарата искусственного кровообращения уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.Данные архива компании Bayer по плацебо-контролируемым исследованиям у пациентов перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ), показали, что повышение уровня креатинина в сыворотке более 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем, было статистически выше 9,0% (185/2047) в группе апротинина по сравнению с 6,6% (129/1957) в группе плацебо, с отношением 1,41 (1,12-1,79). В большинстве случаев, послеоперационные нарушения функции почек были нетяжелыми и обратимыми; частота повышения уровня креатинина в сыворотке более 2,0 мг/дл выше исходного уровня была сходной (1,1% против 0,8%) в обеих группах, принимавших апротинин и плацебо, с отношением 1,16 (0,73-1,85) (см. раздел "Особые указания").

После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3-0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов.Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у больных, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 миллиона КИЕ, 2 миллиона КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной внутривенной инфузии. При использовании половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл. Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении аппарата искусственного кровообращения, и у женщин при операции гистероэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 миллионов КИЕ. Связывание апротинина с белками плазмы оп­ределялось exvivoна плазме крыс методом ультрацентрифугирования. Примерно 20 % ан­тифибринолитической активности осуществлял препарат, находящийся в свободном виде, тогда как 80 % было связано с белками плазмы. Равновесный объем распределения составляет около 20 л и общий клиренс препарата у чело­века составляет примерно 40 мл/мин. Апротинин накапливается в почках, и, в мень­шей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со ще­точной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопле­ния в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кис­лым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата опреде­ляется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацен­та не является абсолютным барьером для апротинина, однако скорость его прохождения через плацентарный барьер крайне низка. Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболи­тов - коротких пептидных цепей и аминокислот. Активный апротинин выявляется в моче в не­большом количестве (менее 5% от введенной дозы). После введения 131I-апротинина здоровым доб­ровольцам, в течение 48 часов 25-40 % меченой субстанции определялось в виде неактивных метаболитов в моче. У пациентов с терминальной почечной недоста­точностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с на­рушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлено, коррекции режима дозирования не требуется.

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, ранее не применявших апротинин, аллергические/анафилактические реакции развиваются в редких случаях. При повторном применении апротинина риск развития аллергических/анафилактических реакций может достигать 5%. По данным ретроспективного анализа, риск развития аллергических/анафилактических реакций, связанных с повторным введением препарата, повышен в случае повторного применения менее чем через 6 месяцев после первичного введения (5,0% при повторном введении менее чем через 6 месяцев и 0,9% при повторном введении более чем через 6 месяцев). Ретроспективный анализ позволяет предположить, что риск развития тяжелых анафилактических реакций может быть еще выше, если в течение 6 мес. апротинин применяется более чем 2 раза. Даже если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций со стороны:Органов дыхания: - астма (бронхоспазм) Сердечно-сосудистой системы: гипотензия Кожи: крапивница, зуд, сыпь Пищеварительной системы: тошнота В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий - инфузионную терапию, введение адреналина/эпинефрина, кортикостероидов.

Сердечно-сосудистая система

При анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, подвергшихся операции коронарного шунтирования, частота развития инфаркта миокарда в группе пациентов, получавших апротинин, составила 5,8 % по сравнению 4,8 % в группе плацебо, различие между группами составило 0,98 % (апротинин п=3817 и плацебо п=2682 статус: Апрель 2005).

В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к повышению частоты развития инфаркта миокарда, ассоциированного с применением апротинина, другие исследования, напротив, выявили меньшую частоту возникновения инфаркта миокарда при использовании Трасилола.

В многоцентровом исследовании в двух центрах у пациентов, которым проводили первичное коронарное шунтирование, риск закрытия шунта (окклюзии коронарных артерий) у пациентов, получавших терапию апротинином, был выше по сравнению с применением плацебо. Субанализ показал, что в одном центре причиной явилась неадекватная доза гепарина, в другом - нестандартная технология консервации шунта. Кроме того, не рекомендуется проводить забор крови для определения показателей свертываемости из вены, в которую вводился апротинин. В данном исследовании различий между группами терапии по частоте возникновения инфарктов миокарда или летальных исходов выявлено не было.

Данные о побочных эффектах препарата Трасилол получены из плацебо-контролируемых клинических исследований (апротинин п=3817, плацебо п=2682; статус: Апрель 2005г). Побочныеэффекты, полученные из постмаркетинговых сообщений (п=584 сообщения, статус: Апрель 2005 г), выделены полужирным курсивом в таблице.