Церестел - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2, состоящие из корпуса перламутрового белого цвета и крышечки перламутрового сине-зеленого цвета. Корпус капсулы имеет печатную маркировку "GZ02". Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Механизм действия

Элиглустат представляет собой мощный и специфический ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, применяется при болезни Гоше I типа (БГI) как субстрат-редуцирующая терапия (СРТ). СРТ направлена на снижение скорости синтеза основного субстрата глюкозилцерамида (ГЛ-1) с целью достижения нормальной скорости его катаболизма у пациентов с БГI, предотвращения тем самым накопления глюкозилцерамида и уменьшения клинических проявлений заболевания.

Фармакодинамика

В клинических исследованиях с участием ранее не получавших лечения пациентов с БГI плазменные уровни ГЛ-1 были повышены у большинства лиц и снижались на фоне лечения препаратом Церестел. Кроме того, в клиническом исследовании с участием пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне ферментзаместительной терапии (ФЗТ) (то есть, при уже достигнутых терапевтических целях на фоне ФЗТ до начала лечения препаратом Церестел), плазменные уровни ГЛ-1 были нормальными у большинства пациентов и снижались при лечении препаратом Церестел.

Клиническая эффективность и безопасность

Рекомендованные режимы дозирования основываются на моделировании как данных фармакокинетики/фармакодинамики, полученных в ходе применения в клинических исследованиях режимов титрации дозы у промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ), так и основанных на физиологии данных о фармакокинетике у медленных метаболизаторов (ММ).

Базовое исследование препарата Церестел у пациентов с БГI, ранее не получавших лечение - исследование 02507 (ENGAGE)

Исследование 02507 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое много центровое клиническое исследование с участием 40 пациентов с БГI. В группе препарата Церестел трое пациентов (15%) получали начальную дозу элиглустата 42 мг два раза в сутки в течение 9-ти месячного периода первичного анализа, а 17 пациентов (85%) получали терапию с повышением дозы до 84 мг два раза в сутки на основании остаточной плазменной концентрации.

Таблица 1: Изменение от исходного значения к 9-му месяцу (период первичного анализа) у ранее не получавших терапию пациентов с БГI, которым проводилось лечение препаратом Церестел в ходе исследования 02507

КН = Кратные норме;

ДИ - доверительный интервал

* Исходно средние объемы селезенки составляли 12,5 и 13,9 КН в группах плацебо и препарата Церестел соответственно, а средние объемы печени составляли 1,4 КН для обеих групп. Средние уровни гемоглобина составляли 12,8 и 12,1 г/дл, а количество тромбоцитов- 78,5 и 75,1 х 10⁹/л соответственно.

** Оценки и значения р основаны на модели ковариационного анализа.

Во время открытого расширенного периода пациенты, продолжавшие прием препарата Церестел (n=18), продемонстрировали дальнейшее улучшение (изменение от исходного значения) показателей уровня гемоглобина (1,02 г/дл), количества тромбоцитов (58,16%) и объемов селезенки и печени (-44,61% и -11,18% соответственно) через 18 месяцев лечения.

У всех пациентов отмечалось уменьшение объема селезенки на 20% и более через 18 месяцев, а у подавляющего большинства пациентов (16/18) было достигнуто уменьшение объема селезенки более чем на 30%.

Долгосрочные клинические исходы у пациентов с БГI, ранее не получавших лечение - исследование 304

Исследование 304 представляло собой неконтролируемое открытое многоцентровое исследование препарата Церестел у 26 пациентов. Девятнадцать пациентов завершили четырехлетний курс лечения. Пятнадцать из них (79%) получали терапию с повышением дозы элиглустата до 84 мг два раза в сутки; 4 пациента (21%) продолжали получать 42 мг два раза в сутки.

На фоне применения препарата Церестел было продемонстрировано уменьшение объема органов и улучшение гематологических показателей в течение четырехлетнего периода лечения (Таблица 2).

Таблица 2: Изменение от исходного значения к 4-му году в ходе исследования 304

КН = кратные норме

^*Парный t-критерий

Базовое исследование препарата Церестел у пациентов с БГI, переходящих с ФЗТ - исследование 02607 (ENCORE)

Исследование 02607 представляло собой рандомизированное открытое активноконтролируемое много центровое исследование по доказательству не меньшей эффективности препарата с участием 159 пациентов, состояние которых было ранее стабилизировано с помощью ФЗТ. В группе препарата Церестел 34 пациента (32%) получали лечение с повышением дозы элиглустата до 84 мг два раза в сутки, 51 пациент (48%) - до 127 мг два раза в сутки в течение 12-месячного периода первичного анализа, а 21 пациент (20%) продолжал получать препарат в дозе 42 мг два раза в сутки.

На основании совокупных данных обо всех дозах, изученных в этом исследовании, препарат Церестел соответствовал критериям, установленным в этом исследовании для констатации не меньшей эффективности в сравнении с препаратом Церезим (имиглюцераза) в поддержании стабильного состояния пациента. Через 12 месяцев лечения процент пациентов, достигших первичной комбинированной конечной точки (включающей все четыре компонента, указанных в Таблице 3), составлял 84,8% [95%-ный доверительный интервал 76,2% - 91,3%] для группы препарата Церестел в сравнении с 93,6% [95%-ный доверительный интервал 82,5% - 98,7%] для группы препарата Церезим. Из числа пациентов, которые не достигли критериев стабильности по отдельным компонентам, 12 из 15 пациентов в группе препарата Церестел и 3 из 3 пациентов в группе препарата Церезим оставались в рамках достигнутых терапевтических целей для БП.

Не отмечалось клинически значимых различий между группами в отношении всех четырех параметров заболевания (Таблица 3).

Таблица 3: Изменения от исходных значений к 12-му месяцу (период первичного анализа) у пациентов с БГI, перешедших на прием препарата Церестел в ходе исследования 02607

КН = Кратные норме, ДИ = доверительный интервал

*Исключая пациентов с тотальной спленэктомией.

^а Критерии стабильности основываются на изменениях между исходными значениями и значениями через 12 месяцев: снижение уровня гемоглобина ≤1,5 г/дл, снижение количества тромбоцитов ≤25%, увеличение объема печени ≤20% и увеличение объема селезенки ≤25%. Во время открытого расширенного периода процент пациентов, соответствующих комбинированной конечной точке стабильности, сохранялся на уровне 87,4% через 24 месяца лечения препаратом Церестел. Отдельные показатели заболевания (объем селезенки, объем печени, уровни гемоглобина и количество тромбоцитов) оставались стабильными в течение 24 месяцев.

Опыт клинического применения у медленных метаболизаторов (ММ) и сверхбыстрых метаболизаторов (СБМ) по изоферменту CYP2D6

Имеется ограниченный опыт лечения препаратом Церестел пациентов, которые являются ММ или СБМ. В периодах первичного анализа трех клинических исследований в целом 5 ММ и 5 СБМ получали лечение препаратом Церестел. Все ММ получали 42 мг элиглустата два раза в сутки, и четверо из них (80%) имели адекватный клинический ответ. Большинство СБМ (80%) получали лечение с повышением дозы до 127 мг два раза в сутки, и все они имели адекватные клинические ответы. У одного СБМ, который получал препарат в дозе 84 мг два раза в сутки, не отмечалось адекватного ответа.

Ожидается, что прогнозируемое воздействие при применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у пациентов, которые являются ММ, будет аналогично воздействию, наблюдаемому при применении элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у промежуточных метаболизаторов (ПМ) по изофременту CYP2D6. У пациентов, являющихся СБМ, может быть не достигнута концентрация препарата, адекватная для достижения терапевтического эффекта. Таким пациентам не могут быть даны рекомендации по дозировке препарата.

Влияние на патологию скелета

В исследовании 02507, согласно данным МРТ, балльная оценка общей инфильтрации костного мозга (BoneMarrowBurden, ВМВ) на уровне поясничного отдела позвоночника и бедра у пациентов, получавших лечение препаратом Церестел, снизилась в среднем на 1.1 пункта через 9 месяцев (n=20) и на 2.15 пункта через 18 месяцев (n=18).

Процент получавших лечение препаратом Церестел пациентов, у которых отмечалось значимое снижение общей балльной оценки ВМВ как минимум на 2 пункта, увеличился с 26% (п=5) через 9 месяцев до 44% (n=8) через 18 месяцев терапии.

Через 18 месяцев лечения препаратом Церестел средний Т-показатель оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ) на уровне поясничного отдела позвоночника увеличился с -1,06 (стандартное отклонение 0,82) (n= 17) до -0,91 (стандартное отклонение 0,88) (n=15). Результаты исследования 304 показывают, что достигнутое состояниекостной ткани сохраняется или продолжает улучшаться в течение 4-х лет терапии препаратом Церестел.

Электрокардиографическая оценка

На фоне применения однократных доз элиглустата вплоть до 675 мг не наблюдалось клинически значимого удлинения интервала QTc.

Скорректированный по частоте сердечных сокращений с использованием формулы Фредеричи интервал QT (QTcF) был оценен в ходе рандомизированного плацебо- и активноконтролируемого (моксифлоксацин 400 мг) перекрестного исследования однократной дозы у 47 здоровых лиц. В этом исследовании с продемонстрированной способностью определять незначительные эффекты верхняя граница одностороннего 95%-ного доверительного интервала для наибольшего плацебо-скорректированного и скорректированного по исходной величине интервала QTcFнаходилась ниже 10 мсек - порогового значения, вызывающего особый интерес регуляторных органов. Несмотря на то, что не было выявлено очевидного влияния на частоту сердечных сокращений, наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов PR, QRSи QTcdв плацебо-контролируемой группе.

На основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики ожидается, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие С_mах, будут вызывать среднее (верхняя граница 95%-ного доверительного интервала) удлинение интервалов PR, QRSи QTcF, равное 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) и 12,3 (14,2) мсек соответственно.

Применение у детей

Европейское агентство лекарственных средств отменило обязательство представить результаты исследований препарата Церестел во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Гоше II типа (смотрите раздел "Особые популяции" для получения информации об использовании в педиатрической практике).

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство представить

результаты исследований препарата Церестел в подгруппах педиатрической популяции в возрасте с 24 месяцев до 18 лет при болезни Гоше I и III типа (смотрите раздел "Особые популяции" для получения информации об использовании в педиатрической практике).

Абсорбция

Среднее время достижения максимальных плазменных концентраций достигается между 1,5 и 3 часами после приема, при этом имеет место низкая биодоступность при пероральном приеме (<5%) ввиду значимого пресистемного метаболизма. Элиглустат является субстратом эффлюксного переносчика гликопротеина Р (P-gp). Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику элиглустата.

После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки равновесное состояние достигалось через 4 дня, с 3-кратным или меньшим коэффициентом накопления.

Пероральный прием элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки не изучался у медленных метаболизаторов (ММ) по изоферменту CYP2D6.

Распределение

Элиглустат в умеренной степени связывается с белками плазмы крови человека (76-83%) и преимущественно распределяется в плазме. После внутривенного введения объем распределения составлял 816 л, свидетельствуя о высокой степени проникновения в ткани человека. Неклинические исследования продемонстрировали широкое распределение элиглустата в тканях, включая костный мозг.

Биотрансформация

Элиглустат подвергается быстрому метаболизму с высоким клиренсом, преимущественно с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента CYP3A. Основные метаболические пути элиглустата включают последовательное окисление остатка октанола, за которым следует окисление 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанового остатка, или комбинацию двух путей, что приводит к образованию многочисленных оксидативных метаболитов.

Выведение

После перорального приема большая часть принятой дозы выделяется с мочой (41,8%) и калом (51,4%), преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного введения общий клиренс элиглустата составлял 86 л/ч. После повторного перорального приема доз элиглустата 84 мг в сутки период полувыведения элиглустата составлял примерно 4-7 часов у лиц, не являющихся ММ, и 9 часов у ММ.

Характеристики в специфических группах

Фенотип изофермента CYP2D6

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что прогнозируемый фенотип изофермента CYP2D6, основанный на генотипе, является наиболее важным факторов, влияющим на фармакокинетическую вариабельность. Лица с прогнозируемым фенотипом медленного метабол изатора по изоферменту CYP2D6 (примерно 5-10% популяции) демонстрируют более высокие плазменные концентрации элиглустата, чем промежуточные или быстрые метаболизаторы по изоферменту CYP2D6.

Пол, масса тела, возраст и расовая принадлежность

Анализ популяционных фармакокинетических данных выявил, что такие показатели, как пол, масса тела, возраст и расовая принадлежность, оказывают ограниченное влияние на фармакокинетику элиглустата, либо не оказывают его вообще.

Препарат Церестел показан для длительной терапии взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа (БГI), которые являются медленными метаболизаторами (ММ), промежуточными метаболизаторами (ПМ) или быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Пациенты, которые являются промежуточными метаболизаторами (ПМ) или быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6 и принимают мощный или умеренный ингибитор изофермента CYP2D6 одновременно с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A, и пациенты, которые являются медленными метаболизаторами (ММ) изофермента CYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента CYP3A.

Использование препарата Церестел в этих условиях приводит к существенному повышению плазменных концентраций элиглустата (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Ограничения по применению препарата пациентами с непереносимостью лактозы, а также с редкими наследственными проблемами, такими как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция приведены в разделе "Особые указания".

Беременность.

Возраст до 18 лет.

Беременность

Данные об использовании элиглустата у беременных женщин отсутствуют либо представлены в ограниченном количестве. Исследования на животных не указывают на наличие прямых либо непрямых токсических воздействий на репродуктивную систему. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать использования препарата Церестел во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли элиглустат либо его метаболиты в грудное молоко у женщин. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные у животных продемонстрировали выделение элиглустата в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о том, стоит ли прекратить грудное вскармливание либо прекратить/воздержаться от терапии препаратом Церестел, должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для женщины.

Резюме профиля безопасности

Большинство нежелательных реакций являются легкими и кратковременными. Нежелательной реакцией, о которой сообщалось наиболее часто, является диарея - она возникает примерно у 6% пациентов. Менее чем 2% пациентов, получавших препарат Церестел постоянно, прекратили лечение ввиду развития какой-либо нежелательной реакции. Серьезной нежелательной реакцией, о которой наиболее часто сообщалось в клинических исследованиях, являлось синкопе (0,76%).

Все явления были ассоциированы с предрасполагающими факторами риска и, по-видимому, являлись вазовагальными по своей природе. Ни одно из этих явлений не привело к прекращению участия в исследовании.

Табличный перечень нежелательных реакций

Общий профиль нежелательных реакций при применении препарата Церестел основывается на обобщенных результатах первичного анализа двух базовых исследований и одного четырехлетнего долгосрочного исследования, в которых приняли участие в целом 152 пациента в возрасте от 16 до 69 лет, получавших элиглустат в течение периода, медиана длительности которого составляла 51,9 недель (диапазон - от 0,1 до 210,9 недель).

Нежелательные реакции классифицируются по системно-органному классу и частоте (очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<10000)).

Все нежелательные реакции, о развитии которых сообщалось более чем у 2% пациентов, представлены в Таблице 4. В пределах каждой группировки по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 4: перечень нежелательных реакций

Было применено пороговое значение >2%.

* Частота нежелательной реакции была аналогичной или превышала таковую при применении плацебо, чем при применении препарата Церестел в плацебо-контролируемом базовом исследовании.

При упаковке на "Джензайм Ирландия Лимитед", Ирландия:

По 14 капсул в контурной ячейковой упаковке (блистере) из многослойного материала PETG-PCTFEи фольги алюминиевой, плотно запечатанной в картонный "карман". По 1 картонному "карману" помещают в картонный "рукав". По 4 картонных "рукава" вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

На открывающуюся сторону пачки картонной наклеивают анти-контрафактный стикер.

При упаковке на ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА", Россия:

По 14 капсул в контурной ячейковой упаковке (блистере) из многослойного материала PETG-PCTFEи фольги алюминиевой, плотно запечатанной в картонный "карман". По 1 картонному "карману" помещают в картонный "рукав". По 4 картонных "рукава" вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. На пачку картонную наклеивают самоклеящиеся стикеры с целью контроля первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.