Цисплатин-Тева - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину.

Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК тем самым нарушая ее функции, что приводит к гибели клеток; при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью.

Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

После быстрой внутривенной (в/в) инъекции (1-5 мин) или после быстрой в/в инфузии (15-60 мин) максимальная концентрация (С_mах) цисплатина в плазме крови определяется немедленно после введения. При медленной в/в инфузии (в течение 6-24 часов) С_mах в плазме возрастает постепенно, достигая максимального значения в конце введения.

В случаях, когда равные дозы цисплатина вводились пациентам с нормальной функцией почек и печени (как путем быстрой в/в инфузии, так и посредством медленной в/в инфузии, длящейся 2-3 или 24 часа) площади под кривыми “концентрация-время” платины с небелковыми связями в плазме крови (AUC1) выглядят аналогичными.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Меньшие концентрации цисплатина обнаруживаются в мочевом пузыре, мышечной ткани, яичках, поджелудочной железе, селезенке. Самые низкие концентрации наблюдаются в толстом и тонком кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя уровень накопления его в неповрежденной ткани мозга минимальный, в интрацеребральных опухолях определяются значительные концентрации цисплатина.

Платина, высвободившаяся из цисплатина, быстро и в значительной степени связывается с белками тканей и плазмы, включая альбумин, гамма-глобулины и трансферрин. Через 3 часа после в/в болюсного введения и через 2 часа после окончания трехчасовой в/в инфузии 90% платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. Связывание с белками тканей и плазмы оценивается главным образом как необратимый процесс.

При повторных курсах терапии происходит накопление платины в организме, и платина обнаруживается в некоторых тканях еще в течение 6 месяцев после введения последней дозы цисплатина.

Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платино-содержащие метаболиты.

Концентрация цисплатина в плазме снижается в два этапа. Начальный период полувыведения (Т_1/2) составляет 25-49 минут, на втором этапе Т_1/2 составляет 58-73 часа.

Цисплатин выводится преимущественно почками. Экстенсивные связи с белками приводят к длительной или неполной его экскреции, составляющей от 27% до 43% от дозы в первые 5 дней.

У пациентов с нарушениями функции почек и печени клиренс свободной платины зависит от дозы препарата и резервных возможностей организма.

При выраженной почечной недостаточности Т_1/2 может колебаться в пределах 1-240 часов.

Имеются также некоторые свидетельства того, что у пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться повышение в плазме концентраций платины, не связанной с белками.

Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 часов после в/в введения цисплатина.

Препарат Цисплатин-Тева, обычно в составе схем комбинированной химиотерапии, широко применяется при лечении следующих солидных опухолей:

• герминогенные опухоли женщин и мужчин;
• рак яичников и яичка;
• рак легкого;
• плоскоклеточный рак головы и шеи;
• рак мочевого пузыря;
• рак шейки матки (в том числе в комбинации с лучевой терапией).

Кроме того, препарат Цисплатин-Тева обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:

• остеосаркома;
• меланома;
• нейробластома;
• рак пищевода.

Повышенная чувствительность к цисплатину, другим компонентам препарата или другим соединениям, содержащим платину; нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме более 115 мкмоль/литр); нарушение слуха; угнетение костномозгового кроветворения; беременность и период грудного вскармливания; дегидратация; вакцинация живыми противовирусными вакцинами, в том числе вакциной от желтой лихорадки.

Острые инфекционные заболевания вирусной (опоясывающий лишай, ветряная оспа, в том числе недавно перенесенное вирусное заболевание или недавний контакт с больным), грибковой и бактериальной этиологии; гиперурикемия (в том числе проявляющаяся подагрой и/или уратным нефролитиазом); нефроуролитиаз, лучевая или химиотерапия в анамнезе; полиневрит.

Препарат Цисплатин-Тева противопоказан для применения при беременности, поскольку цисплатин может быть токсичен для плода.

Цисплатин выделяется с грудным молоком. Следует прекратить грудное вскармливание при применении препарата Цисплатин-Тева.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100; <1/10), нечастые (≥1/1000; <1/100), редкие (≥1/10000; <1/1,000), очень редкие (< 1 /10000), неизвестная частота (не может быть определена по имеющимся данным).

Инфекции и паразитарные заболевания: часто - сепсис; неизвестная частота - инфекция (сообщалось о случаях смерти, связанных с инфекционными осложнениями).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, угнетение функции костного мозга (после введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга, включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию); неизвестная частота - гемолитическая анемия (положительная проба Кумбса), острая лейкемия.

Со стороны иммунной системы: редко - иммуносупрессия; нечасто - анафилактоидные реакции в виде покраснения и отека лица, бронхоспазма, свистящего дыхания, тахикардии, снижение артериального давления (АД), возникающие в течение нескольких минут после начала введения; редко - макулопапулезная сыпь, крапивницы, аллергический зуд.

Со стороны эндокринной системы: неизвестная частота - неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Со стороны водно-электролитного обмена: очень часто - гипонатриемия, обычно обусловленная неадекватной секрецией антидиуретического гормона; нечасто гипомагниемия и/или гипокальциемия могут клинически проявляться мышечными спазмами или судорогами, тремором, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах) и/или тетанией; очень редко - повышение железа в плазме крови; неизвестная частота - обезвоживание, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперхолистеринемия, повышение амилазы в плазме крови.

Со стороны нервной системы: часто - нейротоксичность, редко - периферическая нейропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии; очень редко - эпилептиформные припадки; неизвестная частота - цереброваскулярные нарушения, геморрагический инсульт, ишемический инсульт, агевзия, церебральный артериит, симптом Лермитта, миелопатия, автономная нейропатия.

Со стороны органа зрения: неизвестная частота - нечеткость зрения, приобретенный дальтонизм (особенно в желто-голубой части спектра), корковая слепота, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, пигментация сетчатки. Эти нежелательные реакции обычно носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.

Со стороны органа слуха: нечасто - ототоксичность; редко - нарушение или утрата восприятия высокочастотных звуков или снижение способности восприятия нормальной речи; неизвестная частота - шум в ушах, глухота.

Ототоксичность наблюдается у 31% пациентов при приеме цисплатина в дозах, превышающих 50 мг/м² и проявляется шумом в ушах и / или потери слуха в высокочастотном диапазоне (4000 для 8000 Гц). Иногда возникает нарушение или утрата восприятия высокочастотных звуков или снижение способности восприятия нормальной речи.

Поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, и это в более серьезной степени проявляется у детей младше 12 лет, а также у пациентов пожилого возраста.

Потеря слуха может быть как односторонней, так и двухсторонней.

Ототоксичность может усугубляться после лучевой терапии или во время нее. Имеются сообщения о токсическом воздействии на вестибулярный аппарат.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, брадикардия, тахикардия; редко - инфаркт миокарда; очень редко - остановка сердца; неизвестная частота - заболевание сердца, тромболитическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), болезнь Рейно.

Со стороны системы пищеварения: нечасто - десневая линия платины; редко - стоматит; неизвестная частота - тошнота, рвота, анорексия, икота, диарея.

Тошнота и рвота обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 ч и более, встречаются у 65% пациентов. Эти нежелательные реакции лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов. Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сутки в течение пяти дней.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - снижение концентрации альбумина в плазме крови; неизвестная частота - повышение активности "печеночных" ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, пневмония, дыхательная недостаточность; неизвестная частота - эмболия легочной артерии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - язвы кожи, эритема; неизвестная частота - сыпь, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: неизвестная частота - мышечный спазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - гиперурикемия; неизвестная частота - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, поражение почечных канальцев.

Нефротоксичность носит кумулятивный характер и является основным токсическим фактором, ограничивающим дозу цисплатина. Поражение почек, которые сопровождаются повреждением почечных канальцев, могут впервые выявляться на второй неделе после введения дозы и проявляться повышением концентрации в плазме крови креатинина, азота мочевины, мочевой кислоты и/или снижением клиренса креатинина. Почечная недостаточность, как правило, бывает незначительной или умеренно выраженной и носит обратимый характер при обычных дозах цисплатина.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушение сперматогенеза и овуляции, болезненная гинекомастия.

Местные реакции: попадание препарата под кожу сопровождается локальной токсичностью мягких тканей (покраснение, отек, боль, флебит, целлюлит, некроз).

Прочие: неизвестная частота - гипертермия, астения, недомогание.

2года - для дозировки 0,5 мг/мл (20 мл и 50 мл).

3года - для дозировки 0,5 мг/мл (100 мл).

3 года - для дозировки 1,0 мг/мл.

Не применять по истечении срока годности.