Уромитексан - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Действующее вещество

Лекарственная форма

Раствор для внутривенного введения.

Состав

В 1 ампуле содержится: активное вещество: месна 400 мг; вспомогательные вещества: динатрия эдетат 1 мг, натрия гидроксид 0,8-5,6 мг, вода для инъекций 3798,2-3793,4 мг (до 4 мл).

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антидот.

Фармакодинамика

Месна является антидотом акролеина, метаболита противоопухолевых стредств из группы оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря. Защитные свойства месны обусловлены взаимодействием с двойной связью молекулы акролеина, что приводит к образованию стабильного нетоксичного тиоэфира. Уменьшая уротоксические эффекты оксазафосфоринов, месна не ослабляет их противоопухолевого действия. Детальные и широкомасштабные фармакологические и токсикологические исследования продемонстрировали, что месна не обладает специфическими фармакодинамическими свойствами и имеет низкую токсичность. Фармакологическая и токсикологическая инертность месны, вводимой системно, и ее превосходный детоксикационный эффект в эфферентных мочевых путях и мочевом пузыре обусловлены фармакокинетическими свойствами препарата.

Фармакокинетика

Месна, будучи свободным тиолом, путем самоокисления легко и быстро превращается в дисульфид месны (димесна), являющийся единственным метаболитом. Димесна остается во внутрисосудистом пространстве и быстро транспортируется в почки.В эпителии почечных канальцев димесна снова восстанавливается до свободного тиолового соединения, которое может вступать в химическую реакцию с токсичными метаболитами оксазафосфоринов в моче.Уровень связывания месны с белком составляет 69-75 %. Период полувыведения месны и димесны после внутривенного введения разовой дозы 800 мг составляет 0,36 часов и 1,17 часов, соответственно. Выведение (практически полностью осуществляемое почками) начинается сразу после введения препарата.Экскреция в виде свободного тиола (месны) осуществляется в первые 4 часа после однократного введения препарата, и затем преимущественно в виде дисульфида (димесны). Большая часть препарата выводится почками приблизительно через 8 часов. После введения разовой дозы 800 мг в течение 24 часов примерно 32% введенной дозы выводится почками в виде месны, и 33% от введенной дозы выводится в виде димесны. Плазматический клиренс месны составляет 1,23 л/ч/кг.Приблизительно 30% внутривенно введенной дозы находится в моче в виде свободного тиола (месны).

Показания

Локальная детоксикация уротоксических эфектов цитостатиков - производных оксазафосфоринов, в т.ч. при введении ифосфамида; при введении оксазафосфоринов в высоких дозах (более 10 мг/кг); у пациентов группы риска - проведенная ранее лучевая терапия на область малого таза, развитие цистита во время предыдущей терапии оксазафосфоринами, заболевания мочевыводящей системы в анамнезе.

Противопоказания

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к месне, любому компоненту препарата или другим тиоловым соединениям;
Беременность и период грудного вскармливания.

Беременность и лактация

Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказаниями при лечении цитостатическими препаратами, и, следовательно, месна, скорее всего, не будет применяться в подобных обстоятельствах.На время лечения вышеуказанными лекарственными препаратами грудное вскармливание следует прекратить.В исследованиях на животных не установлено эмбриотоксических и тератогенных эффектов месны.

Способ применения и дозы

Для того чтобы надлежащим образом защитить пациента от уротоксических эффектов, должна быть введена достаточная доза месны. Продолжительность лечения препаратом должна соответствовать продолжительности лечения оксазафосфоринами и времени, необходимому для снижения концентрации метаболитов оксазафосфоринов в моче до нетоксичных уровней. Обычно это происходит в течение 8-12 часов после завершения лечения оксазафосфоринами, однако данный диапазон может изменяться в зависимости от режима дозирования оксазафосфоринов. Количество выделяемой мочи необходимо поддерживать на уровне 100мл/ч (как требуется при лечении оксазафосфоринами), также следует проводить мониторинг на предмет возникновения гематурии и протеинурии в течение всего периода лечения. Лекарственные препараты для парентерального введения должны визуально проверяться на наличие посторонних частиц и обесцвечивания до введения. Любые обесцвеченные, мутные растворы или растворы, содержащие видимые частицы не должны применяться. При применении ифосфамида или циклофосфамида в очень высоких дозах (болюсное введение) Месна вводится внутривенно одновременно с введением оксазафосфорина в течение 15-30 минут в дозе, составляющей 20% от разовой дозы оксазафосфорина. Через 4 и 8 часов после первого введения повторно вводят такую же дозу месны. Общая доза месны, таким образом, составляет 60% от разовой дозы оксазафосфорина. Подобным образом месну используют при каждом применении цитотоксических агентов. Пример режима дозирования:

Препарат	0 часов	4 часа	8 часов
Циклофосфамид/Ифосфамид	2 г	-	-
Месна	400 мг	400 мг	400 мг

При необходимости доза месны может быть увеличена до 40% от разовой дозы оксазафосфорина, вводимой четыре раза с интервалом три часа (0, 3, 6 и 9 часов) (общая доза составляет 160% разовой дозы оксазафосфорина). Указанная большая доза рекомендуется для введения детям, а также пациентам, у которых уротелий может быть поврежден в результате предыдущего лечения оксазафосфоринами или лучевой терапии тазовой области, а также пациентам, для которых стандартная доза месны является недостаточной. Пример режима дозирования:

Препарат	0 часов	3 часа	6 часов	9 часов
Циклофосфамид/Ифосфамид	2 г	-	-
Месна	800 мг	800 мг	800 мг	800 мг

При применении ифосфамида в виде 24-часовой инфузии Возможно одновременное введение месны. Первоначально препарат Уромитексан8 следует вводить болюсно в дозе, составляющей 20% общей дозы ифосфамида. Затем месну необходимо ввести в дозе, составляющей 100% разовой дозы ифосфамида в виде 24-часовой инфузии, и в последующем месну следует вводить в дозе, составляющей 60% от разовой дозы ифосфамида в виде 12-часовой инфузии. Общая доза препарата Уромитексан^®, таким образом, составит 180% разовой дозы ифосфамида. Пример режима дозирования:

	0 часов	0-24 часа	24 часа	28 часов	32 часа	36 часов
Ифосфамид		5 г/м²инфузия
Месна	1 г/м²в/в	5 г/м²инфузия	←3 г/м²инфузия→
				1 г/м²в/в	1 г/м²в/в	1 г/м²в/в

При применении ифосфамида в виде длительной инфузии Первоначально препарат следует ввести в дозе, составляющей 20% разовой дозы ифосфамида, введенной в первые 24 часа, т.е. необходимо провести болюсное введение препарата в момент начала инфузии ифосфамида. Затем каждую 24-часовую инфузию ифосфамида следует сопровождать 24-часовой инфузией препарата Уромитексан^® в дозе, составляющей 100% разовой дозы ифосфамида. После завершения данного цикла инфузии ифосфамида-месны необходимо провести 12-часовую инфузию препаратом Уромитексаг^®в дозе, составляющей 60% от конечной дозы 24-часовой инфузии ифосфамида.

Пример режима дозирования:

Препарат	День 1		День 2	День 3		День 4
Время	0 часов	0-24 часа	0-24 часа	0-24 часа	0-24 часа	4 часа 8 часов	12 часов
Ифосфамид		2 г/м²инфузия	2 г/м²инфузия	2 г/м²инфузия
Месна	0,4 г/м²в/в	2 г/м²инфузия	2 г/м²инфузия	2 г/м²инфузия	←1.2 г/м² инфузия→
						0,4 г/ 0,4 г/м м² в/в ² в/в	0,4 г/м²в/в

Завершающая 12-часовая инфузия месны, после длительной или 24-часовой инфузии ифосфамида, может быть заменена болюсными введениями препарата через 28, 32 и 36 часов от момента старта инфузии ифосфамида. При этом каждое болюсное введение следует проводить в дозе, составляющей 20% от разовой дозы ифосфамида. Лекарственный препарат может быть добавлен в один инфузионный контейнер с ифосфамидом.

При пероральном применении циклофосфамида

Используют тот же режим дозирования месны, указанный при применении циклофосфамида в очень высоких дозах (болюсное введение).

Применение препарата у пациентов детского возраста

Требуется индивидуальное уменьшение интервала между введениями и/или увеличение доз препарата.

Применение препарата у пожилых пациентов

Достоверные данные отсутствуют. Клинические исследования проводились с участием пациентов старше 65 лет и у данной группы пациентов не было отмечено никаких специфичных для указанной возрастной группы нежелательных реакций.

Побочные эффекты

Системно-органный класс

Нежелательная реакция

Частота

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфаденопатия

Панцитопения

Лейкопения

Часто

Частота неизвестна Частота неизвестна

	Лимфопения	Частота неизвестна
	Тромбоцитопения	Частота неизвестна
	Эозинофилия	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной	Анафилаксия	Частота неизвестна
системы	Г иперчувствительность	Частота неизвестна
Нарушения со стороны обмена	Снижение аппетита	Часто
веществ и питания	Сухость / обезвоживание	Часто
Нарушения психики	Бессонница	Часто
	Ночные кошмары	Часто
	Головная боль	Очень часто
	Предобморочное состояние	Очень часто
	Вялость / Сонливость	Очень часто
	Головокружение	Часто
Нарушения со стороны нервной	Парестезии	Часто
системы	Г иперестезия	Часто
	Обморок	Часто
	Г ипестезия	Часто
	Нарушение внимания	Часто
	Судороги	Частота неизвестна
	Конъюнктивит	Часто
Нарушения со стороны органа	Светобоязнь	Часто
зрения	Размытость зрения	Часто
	Периорбитальной отек	Частота неизвестна
	Сердцебиение	Часто
Нарушения со стороны сердца	Атипичные данные электрокардиографии	Частота неизвестна
	Тахикардия	Частота неизвестна
	Приливы крови к коже лица	Очень часто
	Понижение артериального	Частота неизвестна
Нарушения со стороны сосудов	давления
	Повышение артериального давления	Частота неизвестна

	Заложенность носа	Часто
	Кашель	Часто
	Плевритическая боль	Часто
	Сухость во рту	Часто
	Бронхоспазм	Часто
	Одышка	Часто
Нарушения со стороны	Дискомфорт в гортани	Часто
дыхательной системы, органов	Носовое кровотечение	Часто
грудной клетки и средостения	Дыхательная недостаточность	Частота неизвестна
	Гипоксия	Частота неизвестна
	Уменьшение насыщения крови кислородом	Частота неизвестна
	Тахипноэ	Частота неизвестна
	Кровохарканье	Частота неизвестна
	Боль в животе/спастические боли в животе	Очень часто
	Тошнота	Очень часто
	Диарея	Очень часто
	Раздражение слизистой оболочки¹	Часто
Нарушения со стороны желудочно-	Метеоризм	Часто
кишечного тракта	Рвота	Часто
	Жгучая боль (загрудинная/ в области эпигастрия)	Часто
	Запор	Часто
	Кровоточивость десен	Часто
	Стоматит	Частота неизвестна
	Нарушение вкуса	Частота неизвестна
	Повышение активности	Часто
Нарушения со стороны печени и	трансаминаз
желчевыводящих путей	Гепатит	Частота неизвестна
	Повышение активности	Частота неизвестна

	гамма-глутамилтрансферазы
	Повышение активности	Частота неизвестна
	щелочной фосфатазы в крови
	Сыпь²	Очень часто
	Зуд	Часто
	Г ипергидроз	Часто
	Токсический эпидермальный	Частота неизвестна
	некролиз
	Синдром Стивенса-Джонсона	Частота неизвестна
	Эритема	Частота неизвестна
	Лекарственная сыпь³	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и	Изъязвления и/или буллезная	Частота неизвестна
подкожных тканей	сыпь/волдыри⁴
	Ангионевротический отек	Частота неизвестна
	Стойкая лекарственная	Частота неизвестна
	эритема
	Сыпь при повышенной	Частота неизвестна
	светочувствительности
	Крапивница	Частота неизвестна
	Ощущение жжения	Частота неизвестна
	Эритема	Частота неизвестна
	Артралгия	Часто
	Боль в спине	Часто
Нарушения со стороны скелетно-	Боль в мышцах	Часто
мышечной и соединительной ткани	Боль в конечностях	Часто
	Боль в челюсти	Часто
	Расстройство	Часто
Нарушения со стороны почек и	мочеиспускания
мочевыводящих путей	Острая почечная	Частота неизвестна
	недостаточность

	Реакции в месте введения	Очень часто
	Зуд в месте введения	Очень часто
	Сыпь в месте введения	Очень часто
	Боль в месте введения	Часто
	Эритема в месте введения	Часто
	Крапивница в месте введения	Часто
	Опухоль в месте введения	Часто
Общие расстройства и нарушения	Лихорадка	Очень часто
в месте введения	Гриппоподобные заболевания Особые указания ГиперчувствительностьРеакции гиперчувствительности были отмечены после введения месны, применявшейся в качестве уропротектора. К таким реакциям относятся различные симптомы со стороны кожи и подкожной клетчатки (см. раздел "Побочное действие").Кроме того, были отмечены случаи буллезных и язвенных поражений кожи в тяжелой форме и реакции со стороны слизистой оболочки. Считалось, что некоторые реакции были схожи с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или экссудативной мультиформной эритемой.В некоторых случаях реакции со стороны кожи сопровождались следующими симптомами (одним или несколькими): лихорадкой, симптомами со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем (снижением или повышением артериального давления, тахикардией, признаками перимиокардита на электрокардиограмме, гипоксией, бронхоспазмом, тахипноэ, кашлем, кровавой мокротой), симптомами схожими с острой почечной недостаточностью, нарушениями гематологических показателей, повышением активности печеночных ферментов, тошнотой, рвотой, болью в конечностях, суставах и мышцах, недомоганием, стоматитом и конъюнктивитом (см. раздел "Побочное действие").Некоторые реакции проявлялись по типу анафилаксии.Тиоловые соединенияМесна является тиоловым соединением, т.е. органическим соединением, содержащим сульфгидрильные (SH) группы. Тиоловые соединения обладают некоторым сходством в отношении профиля побочных реакций, включая способность вызвать тяжелые реакции со стороны кожи. К лекарственным препаратам, имеющим тиоловые соединения, относятся амифостин, пеницилламин и каптоприл.Неизвестно, имеется ли у пациентов, имевших побочные реакции на тиоловый препарат, повышенный риск развития любых или подобных реакций на другое соединение тиоловой группы. Однако при рассмотрении возможности применения другого соединения тиоловой группы у таких пациентов, следует учитывать вероятность повышенного риска развития побочных реакций.Месна не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов, поэтому, необходимо соответствующим образом следить за состоянием пациентов.Необходимо следить за поддержанием достаточного количества выделяемой мочи, как того требует лечение оксазафосфоринами.Содержание натрияРаствор для внутривенного введения содержит около 59 мг натрия на 400 мг месны. Влияние на лабораторные показателиНа фоне проводимого лечения препаратом месна могут иметь место ложно-положительные реакции при определении наличия кетоновых тел в моче, если анализ основан на реакции нитропруссида натрия в щелочной среде (включая тест-полоски). Добавление ледяной уксусной кислоты может быть использовано для того, чтобы отличить ложно-положительный результат (постепенно исчезающий вишнево-красный цвет) от истинно-положительного результата (усиливающийся красно-фиолетовый цвет).На фоне проводимого лечения препаратом месна могут возникать ложно-положительные реакции во время скрининговых тестов, основанных на применении реагента Тиллмана для определения содержания аскорбиновой кислоты в моче.В исследованиях фармакокинетики на здоровых добровольцах, значения креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке были ниже в пробах, взятых через 24 часа после введения месны, по сравнению с пробами, взятыми до введения препарата. Хотя имеющиеся данные являются недостаточными для определения причины данного явления, данный факт можно рассматривать как представляющий значительное влияние на результаты тиолзависимых (например, N-ацетилцистеин) тестов, применяемых для определения креатинфосфокиназы.В разделе "Побочное действие" приведена подробная информация о влиянии на лабораторные показатели при проведении фармакокинетических исследований. Форма выпуска/дозировка Раствор для внутривенного введения 400 мг/4 мл. Упаковка По 4 мл в стеклянные ампулы, по 5 ампул в контурную ячейковую упаковку, 3 контурных ячейковых упаковки с инструкцией по применению в картонную коробку. Условия хранения Хранить при температуре ниже 30 °С.Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек По рецепту Регистрационный номер П N014914/02 Владелец Регистрационного удостоверения Бакстер Онкология ГмбХ Производитель BAXTER ONCOLOGY, GmbH Представительство БАКСТЕР Действующее вещество Лекарственная форма Состав Описание Фармакотерапевтическая группа Фармакодинамика Фармакокинетика Показания Противопоказания Беременность и лактация Способ применения и дозы Побочные эффекты Особые указания Форма выпуска/дозировка Упаковка Условия хранения Срок годности Условия отпуска из аптек Регистрационный номер Владелец Регистрационного удостоверения Производитель Представительство Аналогичные препараты Месна-ЛЭНС (ВЕРОФАРМ АО) Уромитексан (Бакстер Онкология ГмбХ)