Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: валганцикловир - 450 мг (в виде валганцикловира гидрохлорида - 496.3 мг);
вспомогательные вещества: повидон К30 - 23.90 мг, кросповидон - 23.90 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 47.80 мг, стеариновая кислота - 6.00 мг;
оболочка:18.00 мг (гипромеллоза 2910-3 сП, гипромеллоза 2910-6 сП, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид красный (Е172), полисорбат 80); допускается использование готовой смеси OpadryPink15В24005.
Описание
Двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "VGC" на одной стороне таблетки и "450" на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средствоФармакодинамика
Механизм действия
Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы invitroи invivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикло- виртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям invitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), находится в диапазоне от 0.08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3.5 мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит® был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения препаратом Вальцит®.
Эффективность
Взрослые
Лечение ЦМВ-ретинита
Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом. Препарат Вальцит® продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром. Применение препарата Вальцит® позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.
Профилактика ЦМВ-инфекции
Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (Б+)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 12.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® (900 мг в сутки), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза в сутки) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29.7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.
Увеличение продолжительности приема 900 мг препарата Вальцит® до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг препарата Вальцит® до 100-го дня после трансплантации.
Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98.2% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® до 100-го дня, и 98.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов, получавших валган- цикловир до 200-го дня.
Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК- полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскар- нету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.
Взрослые
Лечение ЦМВ-ретинита
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:
1)отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);
2)отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6.9%.
Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттрансплантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с 4/58 [7%]).
Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенность ганцикловира доказана в исследованиях на мышах. Валганцикловир, как и ганцикловир, является потенциальным канцерогеном.
Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих.
Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности (см. раздел "Особые указания"), У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.
Данные, полученные в модели с использованием плаценты человека exvivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом и после трансплантации солидных органов.
Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно- кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикло- вира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC24) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.
Пропорциональная зависимость AUCганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC24 (примерно на 30%), так и средний показатель Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат Вальцит® рекомендуется принимать во время еды (см. раздел "Способ применения и дозы").
Распределение
Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0.680±0.161 л/кг.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал 1 -2%.
Выведение
Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Больные с почечной недостаточностью
Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы" и раздел "Особые указания").
Больные с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.
Показания
Противопоказания
Противопоказания:С осторожностью
Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).
Беременность и лактация
Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").
Во время лечения препаратом Вальцит® женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства" и раздел "Особые указания").
Безопасность применения препарата Вальцит® при беременности у человека не установлена. При беременности назначения препарата Вальцит® следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.
Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.
Побочные эффекты
Данные клинических исследований
Опыт применения препарата Вальцит®
Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для препарата Вальцит®. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях препарата Вальцит®, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Взрослые
Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом
Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при внутривенном введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У больных, получавших препарат Вальцит® перорально, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром внутривенно - тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).
Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования.
| Нежелательное явление | Группа пациентов, получавших валганцикловир N=79 | Г руппа пациентов, получавших ганцикловир внутривенно N=79 |
| Диарея | 16% | 10% |
| Кандидоз слизистой обо- | 11% | 6% |
| лочки полости рта | ||
| Головная боль | 9% | 5% |
| Слабость | 8% | 4% |
| Тошнота | 8% | 14% |
| Флебит и тромбофлебит | - | 6% |
В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов с ЦМВ-ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов. Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но, по мнению исследователей, связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных с ЦМВ-ретинитом были: нейтропения, анемия, диарея и тошнота.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов
В таблице 2 представлены нежелательные явления (вплоть до 28 дней после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата, с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием до 100-го дня посттрансплантационного периода.
Наиболее частые нежелательные реакции вне зависимости от серьезности, но, по мнению исследователей, связанные с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения; у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, нейтропения, анемия и диарея.
Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у >5% пациентов с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации органов в клинических исследованиях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром.
Системы организма/
описание НЯ
Пациенты с ЦМВ- ретинитом
Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода
Валганцикловир
(п=370)
Валганцикловир
(п=244)
Ганцикловир перорально
(п=126)
%
%
%
Со стороны пищеварительной системы
Диарея
38
30
29
Тошнота
25
23
23
Рвота
20
16
14
Боли в животе
13
14
14
Запор
6
20
20
Боли в верхних отделах живота
6
9
6
Диспепсия
4
12
10
Вздутие живота
2
6
6
Асцит
-
9
6
Нарушение функции печени
3
9
11
Со стороны организма в целом
Лихорадка
26
13
14
Утомляемость
20
13
15
Отеки нижних конечностей
5
21
16
Боли
3
5
7
Отеки
1
11
9
Периферические отеки
1
6
7
Слабость
4
6
6
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения
24
8
3
Анемия
22
12
15
Тромбоцитопения
5
5
5
Лейкопения
4
14
7
Инфекционные осложнения
Кандидоз слизистой оболочки полости рта
20
3
3
Фарингит/ назофарингит
12
4
8
Синусит
10
3
-
Инфекции верхних дыхательных путей
9
7
7
Грипп
9
-
-
Пневмония
7
4
2
Бронхит
6
-
1
Пневмоцистная пневмония
6
Инфекции мочевыводящих путей
5
11
9
Со стороны нервной системы
Головная боль
18
22
27
Бессонница
14
20
16
Периферическая нейропатия
7
1
1
Парестезии
6
5
5
Тремор
2
28
25
Головокружение (кроме вертиго)
9
10
6
Депрессия
9
7
6
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Дерматит
18
4
5
Ночная потливость
7
3
4
Зуд
6
7
4
Угри
<1
4
6
Сыпь
9
<1
-
Со стороны дыхательной системы
Кашель
16
6
8
Одышка
9
11
10
Продуктивный кашель
5
2
2
Выделения из носа
2
4
6
Плевральный выпот
<1
7
8
Со стороны органов чувств
Отслойка сетчатки
13
-
-
Нечеткое зрение
6
1
4
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Боли в спине
8
20
15
Артралгия
6
7
7
Судороги в мышцах
2
6
11
Боли в конечностях
3
5
7
Со стороны мочевыделительной системы
Почечная недостаточность
1
7
12
Дизурия
2
7
6
Со стороны иммунной системы
Реакция отторжения трансплантата
-
24
30
Со стороны обмена веществ
Анорексия
5
3
-
Кахексия
5
-
-
Снижение аппетита
8
4
5
Дегидратация
6
5
6
Снижение массы тела
9
3
3
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Снижение артериального давления
1
3
8
Повышение артериального давления
33
18
15
Лабораторные показатели
Гиперкалиемия
<1
14
14
Гипокалиемия
2
8
8
Гипомагниемия
<1
8
8
Гипергликемия
1
6
7
Гипофосфатемия
<1
9
6
Гипокальциемия
<1
4
6
Гиперкреатининемия
1
10
14
Послеоперационные осложнения
Послеоперационные осложнения
1
12
8
Боли в послеоперационном периоде
22
13
7
Инфицирование послеоперационной раны
1
11
6
Увеличение частоты необходимости дренирования
5
9
Плохое заживление послеоперационной раны
<1
5
6
Далее перечислены серьезные нежелательные явления, по мнению компании связанные с приемом препарата Вальцит®, встречавшиеся с частотой менее 5% в трех клинических исследованиях и не указанные выше.
Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, фебрильная нейтропения; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.
Со стороны мочеполовой системы: снижение клиренса креатинина.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.
Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру. Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации органов до 100-го дня посттрансплантационного периода или у пациентов, получающих валганцикловир (10%) до 200-го дня посттрансплантационного периода. У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации органов до 100-го дня или 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами с ЦМВ- ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Общий профиль безопасности препарата Вальцит® не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска. У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100 дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении. Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении сходна у пациентов, получающих лечение до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода.
Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме препарата Вальцит® у взрослых.
| Изменения лабора- | Пациенты с ЦМВ- | Пациенты после трансплантации солидных | |
| торных показателей | ретинитом | органов, получавшие лечение до 100-го дня | |
| посттрансплантационного периода | |||
| Валганцикловир (п=370) | Валганцикловир (п=244) | Ганцикловир перорально (п=126) | |
| % | % | % | |
| Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) | |||
| <500 | 16 | 5 | 3 |
| 500 - <750 | 17 | 3 | 2 |
| 750-<1000 | 17 | 5 | 2 |
| Анемия (гемоглобин г/л) | |||
| <65 | 7 | 1 | 2 |
| 65 - <80 | 10 | 5 | 7 |
| 80 - <95 | 14 | 31 | 25 |
| Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл) | |||
| <25000 | 3 | 0 | 2 |
| 25000 - <50000 | 5 | 1 | 3 |
| 50000-<100000 | 21 | 18 | 21 |
| Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) | |||
| >2.5 | 2 | 14 | 21 |
| >1.5-2.5 | 11 | 45 | 47 |
Опыт применения ганцикловира
Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.
Со стороны пищеварительной системы: холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно- кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.
Со стороны организма в целом: астения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, реакция фотосенсибилизации, дрожь, сепсис.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, сухость кожи, потливость, крапивница.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение концентрации глюкозы в крови, гипопротеинемия.
Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном теле.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопа тия, спленомегалия, кровотечения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в том числе желудочковые, мигрень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.
Дети
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов
В таблице 4 представлены нежелательные явления (развившиеся до 28 дня после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата.
В таблицу включены нежелательные явления с частотой возникновения >10%, зарегистрированные в клинических исследованиях у детей в возрасте от 3 недель до 16 лет после трансплантации солидных органов, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также у детей после трансплантации почки, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода.
Общий профиль безопасности препарата Вальцит® у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. Некоторые нежелательные явления наблюдались у детей с большей частотой, чем у взрослых, например, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, боли в животе и дизурия, что может отражать особенности детской популяции. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.
У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.
Таблица 4. Нежелательные явления, возникавшие с частотой >10% у детей после трансплантации солидных органов.
| Системы организма/ описание ИЯ | Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов | |
| Лечение валганциклови- ром до 100-го дня посттрансплантационного периода (п=63) | Лечение валганциклови- ром до 200-го дня посттрансплантационного периода (п=56) | |
| % | % | |
| Инфекционные осложнения | ||
| Инфекции мочевыводящих путей | 6 | 34 |
| Инфекции мочевыводящих путей, вызванные Е. coli | 13 | |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 22 | 34 |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Диарея | 32 | 32 |
| Запор | 11 | 5 |
| Тошнота | 11 | 9 |
| Боли в животе | 6 | 18 |
| Рвота | 21 | 13 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Лейкопения | 2 | 25 |
| Анемия | 14 | 16 |
| Нейтропения | 13 | 23 |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 24 | 16 |
| Лабораторные показатели | ||
| Гиперкреатининемия | 2 | 16 |
| Со стороны мочевыделительной системы | ||
| Гематурия | 6 | 11 |
| Дизурия | 2 | 18 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Тремор | 3 | 18 |
| Головная боль | 6 | 21 |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | ||
| Повышение артериального давления | 22 | 16 |
| Со стороны иммунной системы | ||
| Реакция отторжения трансплантата | 10 | 5 |
Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трасплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трасплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода. Врожденная ЦМВ-инфекция
Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что профиль безопасности при применении валганцикловира или ганцикловира до 6 месяцев с целью терапии врожденной
ЦМВ-инфекции у новорожденных в возрасте от 2 до 31 дней не отличается от такового у взрослых. При применении ганцикловира наиболее часто сообщалось о нейтропении 3 и 4 степени (38%). Только в одном случае противовирусная терапия была отменена по причине развития нейтропении, в остальных случаях нейтропения поддавалась коррекции без отмены терапии. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея (следует отметить, что перечисленные нежелательные явления встречались у пациентов, не получавших препарат, причем с большей частотой, чем у пациентов, которые получали препарат). Единственными серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия (также чаще наблюдаемые у пациентов, не получавших препарат). Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими и не получавшими валганцикловир, в показателях, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы).
Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении препарата Вальцит® у детей.
| Изменения лабораторных показателей | Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов | |
| Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (п=63) | Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (п=56) | |
| % | % | |
| Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) | ||
| <500 | 5 | 30 |
| 500 - <750 | 8 | 7 |
| 750-<1000 | 5 | 11 |
| Анемия (гемоглобин г/л) | ||
| <65 | 0 | 0 |
| 65 - <80 | 14 | 5 |
| 80 - <95 | 38 | 29 |
| Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл) | ||
| <25000 | 0 | 0 |
| 25000 - <50000 | 10 | 0 |
| 50000-<100000 | 3 | 4 |
| Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) | ||
| >2.5 | 2 | 5 |
| >1.5-2.5 | 11 | 20 |
Опыт постмаркетингового применения препарата
Опыт применения ганцикловира и валганцикловира
Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикло- вир, нежелательные явления, наблюдаемые при применении ганцикловира, могут развиться и при лечении препаратом Вальцит®.
Нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового применения ганцикловира (перорально или внутривенно), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинно-следственную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.
Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований препарата Вальцит® и ганцикловира.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг.Упаковка
По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокого давления с завинчивающейся крышкой из полипропилена, открывающейся при нажатии. Способ открывания флакона приведен на крышке в виде схемы с пояснительными надписями. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой или другим уплотняющим материалом; горловина флакона для обеспечения контроля вскрытия герметично укупорена фольгой алюминиевой с ПВХ покрытием. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.Условия хранения
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N015446/01