Валопиксим - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета с риской на обеих сторонах.

Вальпроевая кислота является противоэпилептическим средством, оказывающим центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия связан с повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты в центральной нервной системе (за счет ингибирования трансаминазы гамма-аминомасляной кислоты, а также с уменьшением обратного захвата гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге), в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга. По другой гипотезе вальпроевая кислота воздействует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект гамма-аминомасляной кислоты. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями проводимости для калия.

Абсорбция

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Терапевтическая концентрация находится в диапазоне 40-100 мг/л. При уровнях свыше 200 мг/л требуется снижение дозы. Время достижения максимальной концентрации (Т_mах) составляет 12 ч (диапазон 3-24 ч).

Равновесная концентрация достигается в течение 3-14 дней регулярного приема препарата.

Распределение

Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13- 0,23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (80-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%.

При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе фактически соответствует концентрации свободной фракции препарата в сыворотке крови. Вальпроевая кислота проникает через плаценту и в грудное молоко кормящих матерей. При равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет от 1% до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим воздействием на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

Период полувыведения составляет 10-15 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

Значения периода полувыведения у детей старше двухмесячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с циррозом печени и в фазу восстановления после перенесенного острого гепатита период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается.

При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 ч.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим:

-отсутствием времени задержки всасывания после приема;

-продленной абсорбцией;

-идентичной биодоступностью;

-меньшим значением С_mах (снижение С_mах примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;

- более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.

У взрослых

-для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);

-для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);

-для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств.

У детей

-для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);

- для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами.

-Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата;

-острый гепатит;

-хронический гепатит;

-тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и (или) его близких кровных родственников;

-тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

-тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;

-печеночная порфирия;

-комбинация с мефлохином;

-комбинация со зверобоем продырявленным;

-геморрагическийдиатез,тромбоцитопения;

-нарушения карбамидного цикла образования мочевины (в т.ч. у близких кровных родственников);

-митохондриальные заболевания, вызванные мутацией ядерного гена POLG, кодирующего ДНК-полимеразу γ (например, синдром Альперса-Гуттенлохера), подозрение на такие заболевания;

-детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

-Заболевания печени иподжелудочной железы в анамнезе;

-беременность;

-врожденные ферментопатии;

-при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения);

-почечная недостаточность(требуется коррекция доз);

-гипопротеинемия;

-у пациентов, получающихнесколько противосудорожныхпрепаратов, из-за повышенного риска поражения печени;

-при одновременном приемепрепаратов, провоцирующихсудорожные припадки илиснижающих порог судорожной готовности, таких кактрициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы повторного захвата серотонина, производные фенотиазина, производныебутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);

-при одновременном приеменейролептиков, ингибиторовмоноаминооксидазы (МАО),антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);

-при одновременном приемефенобарбитала, примидона,фенитоина, ламотриджина,зидовудина, фелбамата,ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты);

-при одновременном применениикарбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменнойконцентрации вальпроевой кислоты);

-при одновременном применении топирамата и ацетазоламида (риск развития энцефалопатии);

-у пациентов с имеющейсянедостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза).

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности: во время беременности особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода, представляет развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии.

Риск, связанный с применением препарата во время беременности: экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на животных, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, чьи матери получали вальпроевую кислоту в связи с эпилепсией, наблюдается повышенная частота встречаемости больших и малых пороков развития (пороки развития нервной трубки, черепно-лицевые деформации, заячья губа и волчья пасть, краниостеноз, пороки развития конечностей (включая двустороннюю аплазию лучевой кости), сердечно-сосудистой системы, почек и мочевыводящих путей, а также множественные пороки внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по сравнению с частотой их встречаемости при применении во время беременности некоторых других противоэпилептических препаратов. Риск возникновения дефектов нервной трубки у детей, чьи матери получали терапию вальпроевой кислотой, составил 1-2%, по сравнению с рисками в общей популяции: 0,06-0,07% (6-7 случаев на 10000 новорожденных).

Данные мета-анализа, включавшие регистры и когортные исследования, показали, что частота врожденных пороков развития у детей, чьи матери получали монотерапию вальпроевой кислотой в связи с эпилепсией, составляет 10,73% (95%, доверительный интервал 8,16-13,29). Данная терапия влечет за собой более высокий риск серьезных врожденных пороков развития по сравнению с рисками в общей популяции, которые составляют приблизительно 2-3%. Имеющиеся данные указывают на дозозависимый характер данного нежелательного явления, однако пороговую дозу, выше которой существует риск, установить невозможно.

Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери в связи с эпилепсией получали монотерапию вальпроевой кислотой, был приблизительно в 1,5 раза выше чем в случаях монотерапии фенитоином, в 2,3 раза выше чем при монотерапии карбамазепином или фенобарбиталом и приблизительно в 3,7 раза выше чем при монотерапии ламотриджином.

Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом, аплазии, нарушения развития речи, дисморфии, противосудорожного синдрома плода, волчьей пасти, гипоспадии. Имеющиеся данные предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием вальпроевой кислоты и задержкой развития (в частности, снижения вербального IQ) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту. Было установлено, что у 30-40% детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеются задержки на раннем этапе развития, в частности, задержка ходьбы и речи, также отмечаются более низкие интеллектуальные способности, неудовлетворительное владение речью и проблемы с памятью.

По данным проспективного когортного исследования, при участии детей младшего школьного возраста (6 лет), подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты (N=62), коэффициент умственного развития (IQ) в среднем был на 7-10 единиц ниже, чем коэффициент умственного развития у детей, матери которых во время беременности принимали другие противоэпилептические препараты. Задержка развития часто сочеталась с пороками развития и явлениями дисморфизма.

Однако в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей, генетические, социальные факторы, факторы внешней среды, недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности.

Также сообщалось о повышенном риске развития различных аутистических расстройств (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей популяцией. Имеются ограниченные данные, которые подтверждают, что у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, существует риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. Однако по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, связана с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии). Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (но меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенными данными препарат не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости. В частности, его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, получающая препарат, планирует беременность.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом. Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:

-при биполярных расстройствах следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;

-при показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения.

За месяц до зачатия и в течение двух месяцев после него к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую кислоту (в дозе 5 мг в сутки), так как это может минимизировать риск пороков развития нервной трубки.

Следует осуществлять постоянный специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.

Риск для новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

Геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией и, возможно, обусловлен снижением содержания факторов свертывания крови. Геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали во время третьего триместра беременности вальпроевую кислоту.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникнуть синдром отмены (в частности, проявления ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог, затруднений при вскармливании).

Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10% концентрации в сыворотке крови.

Исходя из литературных данных и небольшого клинического опыта, при монотерапии препаратом матери могут планировать грудное вскармливание, но при этом следует принимать во внимание профиль нежелательных явлений препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Фертильность

У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать мужское бесплодие. У женщин сообщалось о развитии аменореи, поликистоза яичников, повышении уровня тестостерона. Фертильность восстанавливалась после отмены препарата.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000) и очень редкие (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: анемия, тромбоцитопения;

нечасто: панцитопения, лейкопения, нейтропения.

Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее.

Картина крови возвращается к норме после отмены препарата (см. раздел "Особые указания").

редко: нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, макроцитарную анемия, макроцитоз, агранулоцитоз, снижение факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного протромбинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)).

Спонтанные синяки и кровотечения свидетельствуют о необходимости отмены препарата и проведения обследования (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: тремор;

часто: преходящие и/или дозозависимые легким постуральный тремор и сонливость, экстрапирамидные расстройства, головная боль, ступор, судороги, нарушение памяти, нистагм;

нечасто: атаксия; кома, энцефалопатия, заторможенность, включая обратимый паркинсонизм, парестезия;

редко: деменция, сочетающаяся с атрофией головного мозга, обратимая в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата, когнитивные нарушения.

Несколько редких случаев развития ступора и летаргии, иногда приводящих к преходящей коме/энцефалопатии. Они могут быть изолированными или сочетаться с учащением частоты судорожных припадков (несмотря на лечение), уменьшающейся при отмене препарата или уменьшении его дозы. Эти случаи, главным образом, наблюдались во время проведения комбинированной терапии (в частности, с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Гипераммониемия, сочетающаяся с неврологической симптоматикой (в этом случае пациенту требуется дополнительное обследование).

Сообщалось о развитии седативного эффекта. При монотерапии он возникал в редких случаях в самом начале лечения и обычно носил временный характер.

Также отмечались внезапная агрессия, гиперактивность и нарушение поведения.

Нарушения со стороны органа зрения

частота неизвестна: диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

часто: глухота (причинно-следственная связь не установлена).

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

очень часто: тошнота;

часто: рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые при продолжающемся приеме препарата обычно исчезают через несколько дней после прекращения терапии. Частоту нежелательных явлений можно снизить, принимая препарат во время или после еды;

нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (см. раздел " Особые указания");

частота неизвестна: спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто: почечная недостаточность;

редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Фанкони (дефект функции проксимальных почечных канальцев, приводящий к глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии и урикозурии). Имеется несколько отдельных сообщений о развитии обратимого синдрома Фанкони, механизм развития которого пока неясен.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: преходящая или дозозависимая алопеция (включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников, а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза; рост волос обычно возобновляется в течение шести месяцев, при этом волосы могут стать более вьющимися, чем раньше), гиперчувствительность, поражения ногтей и ногтевого ложа;

нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчезновение волнистости или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами)), гирсутизм, акне;

редко: токсический эпидермальный некролиз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, сыпь, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS- синдром).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто: повышение аппетита, гипонатриемия, увеличение массы тела. Так как ожирение является фактором риска для развития синдрома поликистозных яичников, следует тщательно следить за пациентками с увеличением массы тела (см. раздел "Особые указания"):

редко: изолированная и умеренная гипераммониемия при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени и неврологических проявлений, не требующая отмены препарата. При возникновении рвоты, атаксии, помутнения сознания следует прекратить лечение препаратом (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны эндокринной системы

нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентрации андрогенов в крови);

редко: гипотиреоз.

Нарушения со стороны сосудов

часто: кровотечения и кровоизлияния (см. раздел "Особые указания");

нечасто: васкулит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

нечасто: снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительной терапии;

редко: системная красная волчанка (см. раздел "Особые указания"), рабдомиолиз (см. разделы "С осторожностью", "Особые указания").

Данные по влиянию вальпроевой кислоты на костный метаболизм отсутствуют.

Общие расстройства

нечасто: гипотермия, небольшие периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные банные

редко: снижение содержания факторов свертывания крови, патологические результаты исследовании свертывания крови, дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: поражения печени.

Сообщалось о случаях развития тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда приводившую к летальному исходу. Возможно незначительное повышение активности "печеночных" ферментов, особенно в начале лечения, которое является преходящим (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

часто: дисменорея;

нечасто: аменорея;

редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников;

очень редко: гинекомастия;

частота неизвестна: нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения со стороны дыхательной системы

нечасто: плевральный выпот.

Нарушения психики

часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, ажитация*, нарушение внимания*, депрессия (при комбинации вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами);

редко: изменения поведения*, психомоторная гиперактивность *, нарушение обучения*, депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

*Подобные нежелательные явления встречаются преимущественно у детей.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Новообразования

редко: миелодиспластический синдром.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.