Велледиен - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого цвета.

Препарат избирательно регулирует эстрогеноподобную активность в тканях и является тканеселективным регулятором. Его фармакодинамические свойства определяются действием трех фармакологически активных метаболитов тиболона: 3-альфа-гидрокситиболон и 3-бета-гидрокситиболон обладают эстрогепоподобной активностью, дельта-4-изомеру свойственна прогестагеноподобная и слабая андрогеноподобная активность.

Препарат восполняет дефицит эстрогенов в постменопаузальном периоде, облегчая связанные с их дефицитом симптомы - "приливы", депрессия, повышенное потоотделение ночью, головная боль.

Положительно влияет на либидо и настроение (повышает концентрацию центральных и периферических опиоидов).

Оказывает трофическое действие на слизистую оболочку влагалища, не вызывая пролиферацию эндометрия.

Предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников. Снижает концентрацию фосфатов и кальция в плазме крови.

После приема внутрь тиболон быстро и интенсивно всасывается. Прием пищи не оказывает заметного влияния на всасывание препарата.

В результате быстрого метаболизма тиболона его концентрация в плазме крови очень низкая. Концентрация дельта-4-изомера в плазме крови также очень низкая, поэтому ряд фармакокинетических параметров невозможно определить.

Максимальные концентрации в плазме крови метаболитов 3-альфа-гидрокситиболона (3α-ОН) и 3-бета-гидрокситиболона (3-β-ОН) выше, но кумуляции не происходит.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры тиболона (доза 2,5 мг)

ОД - однократная доза; МД - многократная доза.

Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть принятого тиболона выводится почками, большая часть - через кишечник.

Фармакокинетические параметры тиболона не зависят от функции почек.

-Лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузальном периоде (не ранее чем через 1 год после последней менструации при наступлении естественной менопаузы или сразу после хирургической менопаузы);

-профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов, предназначенных для лечения остеопороза.

-Беременность и период грудного вскармливания;

-диагностированный (в том числе, в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него и диагностированные (в том числе, в анамнезе) эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них;

-кровотечение из влагалища неясной этиологии;

-тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе, тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения;

-состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия в настоящее время или в анамнезе);

-выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит протеина С, дефицит протеина Sили антитромбина III, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

-множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в том числе осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий; неконтролируемая артериальная гипертензия;

-расширенное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией, обширная травма, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с индексом массы тела >30 кг/м²;

-злокачественные или доброкачественные опухоли (в том числе - аденома печени) в настоящее время или в анамнезе;

-печеночная недостаточность, острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функциональных проб печени не нормализовались;

-повышенная чувствительность к препарату или любому из его компонентов;

-порфирия;

-отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе;

-хроническая сердечная недостаточность (III-IVФК), цереброваскулярные расстройства;

-период менее I года после последней менструации;

-нелеченая гиперплазия эндометрия;

-редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Если какие-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеются в настоящее время, наблюдались ранее и/или обострялись во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача.

Следует принимать во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Велледиен, в частности:

-лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз;

-сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;

-наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, рак молочной железы у родственников первой степени родства);

-контролируемая артериальная гипертензия;

-гиперхолестеринемия;

-нарушения углеводного обмена, сахарный диабет, как при наличии, так и при отсутствии осложнений;

-желчнокаменная болезнь;

-мигрень или сильная головная боль;

-системная красная волчанка;

-гиперплазия эндометрия в анамнезе;

-эпилепсия;

-бронхиальная астма;

-почечная недостаточность;

-отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.

Прием препарата противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Для определения частоты возникновения побочных эффектов препарата применяют следующую классификацию:

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (≥ 1/100 и < 1/10)

Нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100)

Редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000)

Очень редко (< 1/10 000).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль внизу живота.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: часто - усиление роста волос, в том числе на лице; нечасто - акне.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - выделения из влагалища, увеличение толщины эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боль в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит; нечасто - микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение массы тела; отклонения результатов мазка из шейки матки (отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия).

Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приеме тиболона по сравнению с плацебо.

Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена):

-головокружение, головная боль, мигрень;

-депрессия;

-кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит;

-нарушения зрения (включая нечеткость зрения);

-желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм);

-задержка жидкости в организме, периферические отеки;

-боль в суставах и мышцах;

-нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Риск развития рака молочной железы

У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы.

Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами.

Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным "Исследования миллиона женщин").

ДИ - доверительный интервал;

*суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения.

Риск развития рака эндометрия

Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон.

Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было выявлено случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n = 1746) после наблюдения в течение 2,9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей тиболон (n = 1746), что соответствует диагностике 0,8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших тиболон в течение 1 года в данном исследовании (см. раздел "Особые указания").

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приема препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих тиболон, будет увеличиваться с возрастом (см. радел "Особые указания").

Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2,9 лет установило 2,2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1,25 мг (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.

Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так абсолютный риск за 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.

Для женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.

Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами:

- продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным "Исследования миллиона женщин" ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ;

- прием тиболона связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1,3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата (см. раздел "Особые указания").

Таблица 3. Дополнительный риск развития ВТЭ при применении свыше 5 лет по результатам исследования "Инициатива здоровья женщин"

ДИ - доверительный интервал.

-Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска применения других видов ЗГТ.

-Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).

-Кожные заболевания: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.

-Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет (см. радел "Особые указания").

-Панкреатит.

-Повышение артериального давления.

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая, поэтому токсических симптомов можно не ожидать, даже если пациентка приняла несколько таблеток одновременно. В случаях острой передозировки могут развиться тошнота, рвота и влагалищное кровотечение.

Антидот неизвестен. Рекомендована симптоматическая терапия.

По 28 таблеток в блистере из ПВХ/Ал фольги.

По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.