Вотриент - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки дозировкой 200 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На одной стороне таблетки имеется гравировка "GSJT".

Таблетки дозировкой 400 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки имеется гравировка "GSUHL".

Механизм действия

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR) -1, 2, 3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-aльфaи бета, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т- клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). Invitroпазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kitи PDGFR-p. Invivoпазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения ингибирующей концентрации в 50% (IC₅₀) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Всасывание

Максимальная концентрация (С_mах) пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUCи С_mах составляли 1,037 ч х мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUCи С_mах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_mах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи (см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC_(0-72) и С_mах приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение t_max (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки.

Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови invivoсоставляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные invitroпозволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р- гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования invitroпоказали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (t_1/2) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин).

Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК ≥ 30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (С_mах 30,9 мкг/мл, (12,5-17,3 мкг/мл) и AUQ_(0-24)841,8 мкг х ч/мл (600,4-1078 мкг х ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (С_mах 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/м) и AUC_(0-24)888,2 мкг х ч/мл (345,5-1482 мкг х ч/мл)).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения С_mах(22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC_(0-24)(350,0 мкг х ч/мл (131,8-487,7 мкг х ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45% и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел "Противопоказания").

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР).

Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

-Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата;

-нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных);

-нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных);

-одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами;

-беременность и период кормления грудью;

-детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа "пируэт" в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01 (см. раздел "Особые указания").

Противопоказано применение препарата Вотриент при беременности и в период грудного вскармливания.

В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения препарата во время беременности или при наступлении беременности во время приема препарата следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении препарата при беременности у человека. Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии.

Неизвестно, проникает ли пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения пазопанибом.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.