Юперио - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг)

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого с фиолетовым оттенком цвета с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка "LZ", на другой - "NVR". На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг)

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка "Ll", на другой - "NVR". На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг)

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка "Lll", на другой - "NVR". На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Механизм действия

Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно: одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) веществом LBQ657 (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющегося антагонистом рецепторов ангиотензина II (APA II). Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП)), что опосредовано действием LBQ657, одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиоатензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT₁-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрации Аβ l-38 в СМЖ увеличивалось; при этом концентрации Аβ 1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялось. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Всасывание

После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5 ч, 3 ч и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60% и 23% соответственно.

В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Применение комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае применения комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Применение комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94% - 97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Кажущийся объем распределения комплекса сакубитрила и валсартана составляет от 107,8 до 157,4 л.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов,влияющих на изоферментыCYP450,представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения (Т½), составляющими приблизительно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность / нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет

Экспозиции LBQ657 и валсартана у данной категории пациентов выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому корректировать дозу препарата не требуется.

Пациенты моложе 18 лет

Комплекс сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и площадью под кривой "концентрация-время" (AUC), для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела до <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести корректировать дозу препарата не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.

Данных по применению комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза, а валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, дозу комплекса сакубитрила и валсартана корректировать не требуется. Не проводилось изучение применения комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести, препарат не рекомендован для данной категории пациентов.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов из разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Хроническая сердечная недостаточность (II-IV класса по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

• Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану, а также к другим вспомогательным компонентам препарата.
• Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также период 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.
• Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II.
• Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз.
• Препарат Интресто не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории, пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, а также у пациентов, принимающих препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата со статинами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Юперио и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции.

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не следует применять во время беременности. Действие препарата Юперио опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения препарата Юперио наступила беременность, препарат следует отменить как можно скорее.

Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять препарат Юперио в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене препарата Юперио и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение артериального давления, гиперкалиемия и нарушение функции почек, вызванные коррекцией дозы препарата Юперио или прекращением терапии.

Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.

НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности МеdDRА. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ /1,000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1 /10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - выраженное снижение АД; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, астения.