Зигрис - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Активированный протеин С оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитическое действие, благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза. Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.

Фармакодинамика

Механизм, благодаря которому дротрекогин альфа снижает смертность пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в течение 48 или 96 часов приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и интерлейкина-6 (ИЛ-6). По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F1.2, ИЛ-6, более быстрое повышение протеина С и антитромбина, а также нормализация уровня плазминогена. Основываясь на длительности инфузии, было установлено, что максимальное фармакодинамическое действие дротрекогина альфа на уровень D-димера наблюдается к концу 96-го часа инфузии в дозе 24 мкг/кг/час.

Дротрекогин альфа и эндогенный человеческий активированный протеин С инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы. Концентрация активированного протеина С в плазме у здоровых субъектов и у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.

У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в дозе от 12 мкг/кг/час до 30 мкг/кг/час быстро создает равновесную концентрацию (Css) , которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа составляет 40 л/час (от 27 до 52 л/час). Средняя Css, равная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл) , достигалась в течение 2 часов с начала инфузии. У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа в плазме падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение 2 часов с момента прекращения инфузии. Плазменный клиренс дротрекогина альфа у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, был приблизительно на 50% выше, чем у здоровых субъектов.

Особые группы пациентов

При лечении взрослых пациентов с тяжелым сепсисом не было выявлено клинически значимых различий показателей плазменного клиренса дротрекогина альфа в зависимости от возраста, пола, функции печени и почек пациентов, или параллельного введения им малых доз гепарина, из чего следует, что корректировки дозы на основании этих критериев не требуется.

Терминальная стадия почечной недостаточности. У пациентов, не страдающих тяжелым сепсисом и находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа при введении препарата не в дни проведения гемодиализа составлял 30 ± 8 л/час. У пациентов, не страдающих тяжелым сепсисом, которым проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа составлял 23 ± 4 л/час. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей, наблюдавшихся у здоровых субъектов - (28 ± 9 л/час) (n=190).

В группе дротрекогина альфа (активированного) наблюдалось большее число кровотечений в органы центральной нервной системы (ЦНС), по сравнению с группой плацебо.

Случаи фатальных кровотечений в органы ЦНС, тяжелых кровотечений (в период инфузий и 28-дневный период исследования), серьезные нежелательные явления, а также ампутации происходили в группах дротрекогина альфа (активированного) и плацебо с одинаковой частотой.

Сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью и/или высоким риском смерти (≥ 25 баллов по шкале APACHE).

• Продолжающееся внутреннее кровотечение
• Недавно перенесенный (в течение 3 предшествующих месяцев) геморрагический инсульт
• Недавно перенесенные (в течение 2 предшествующих месяцев) внутричерепное или внутрипозвоночное хирургическое вмешательство или тяжелая черепномозговая травма, потребовавшая госпитализации
• Травма, сопровождающаяся высоким риском развития угрожающего жизни кровотечения
• Пациенты с эпидуральной катетеризацией
• Внутричерепные опухоли/новообразования или признаки мозговой грыжи
• Гиперчувствительность к дротрекогину альфа или другим веществам, входящим в состав препарата

При некоторых состояниях имеется повышенный риск развития кровотечений при лечении Зигрисом®. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении Зигриса® пациентам, страдающим тяжелым сепсисом, при наличии одного или нескольких из нижеперечисленных состояний:

• Лечение гепарином (≥ 15 ЕД/кг/час)
• Число тромбоцитов < 30000 х 10⁶/л, даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфузии
• Протромбиновое время > 3 мин
• Недавно перенесенное (в течение 6 недель) желудочно-кишечное кровотечение
• Тромболитическая терапия в анамнезе (в течение 3 предшествующих дней)
• Прием пероральных антикоагулянтов или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa (в течение 7 предшествующих дней)
• Прием (в течение 7 предшествующих дней) ацетилсалициловой кислоты в дозе > 650 мг в день или других ингибиторов тромбоцитов
• Ишемический инсульт в анамнезе (в течение 3 предшествующих месяцев)
• Внутричерепной артериовенозный порок или аневризма
• Наличие геморрагического диатеза, кроме случаев острой коагулопатии, имеющей отношение к сепсису
• Тяжелые хронические заболевания печени
• Любые другие состояния, при которых высок риск развития кровотечений или могут возникнуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией.

Отсутствуют данные о возможном повреждающем действии Зигриса®наплод при назначении препарата беременным женщинам и о влиянии препарата на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис® беременным женщинам следует только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода.

Отсутствуют данные о возможности выведения Зигриса®с молоком матери или системном всасывании после попадания препарата в желудочно-кишечный тракт. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выводятся с молоком матери, а также с вероятностью побочныхреакций со стороны вскармливаемого ребенка, следуетпринятьрешениео прекращении грудноговскармливанияили применения препарата, учитывая важность продолжения лечения данным препаратом для матери.

Наиболее часто отмечаемым побочным эффектом при применении Зигриса® является кровотечение (3,5% пациентов), чаще всего развивающееся во время инфузии. Серьезные кровотечения (любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровотечения, требовавшие переливания ≥ 3 упаковок эритроцитарной массы в день в течение 2 дней) встречались с частотой 2,4%.

Другие побочные реакции

У пациентов, получающих Зигрис® для лечения тяжелого сепсиса, отмечается множество реакций, которые могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть связаны или не связаны с лечением Зигрисом®. В ходе клинических исследований других побочных реакций, обусловленных применением Зигрисом®, кроме проявляющихся кровотечением, выявлено не было.

Во флаконе из прозрачного стекла типа I, укупоренный резиновой пробкой под алюминиевой обкаткой с полипропиленовым съемным верхом. По одному флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.