Золерикс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная бесцветная жидкость.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации концентрации кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину концентрация кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

При применении золедроновой кислоты при постменопаузальном остеопорозе наблюдается быстрое снижение показателей костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до минимально допустимого уровня (к 7 дню для показателей костной резорбции и к 11 неделе для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена стабилизируются в пределах пременопаузальных значений. Применение золедроновой кислоты при постменопаузальном остеопорозе достоверно снижает относительный риск развития любых переломов и приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани (МПК).

При введении больным с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости препарат снижает частоту последующих остеопоротических переломов любой локализации и снижает риск летального исхода.

При применении у пациентов с другими видами остеопороза (сенильный остеопороз, остеопороз при гипогонадизме, остеопороз, вызванный применением глюкокортикостероидов) и для профилактики постменопаузального остеопороза у женщин с различной длительностью менопаузы также отмечается клинически значимое повышение МКП и снижение показателей костного обмена в плазме крови.

При лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечается быстрая и длительно сохраняющаяся нормализация уровня костного обмена и активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

Препарат высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. По анальгезирующему эффекту действие золедроновой кислоты сравнимо с эффектом ризедроновой кислоты.

У больных с постменопаузальным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной кости.

Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

Распределение: препарат вводится внутривенно, после начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации (С_мах) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от С_мах через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от С_мах, до повторной инфузии на 28 день.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (60-77%) и слабо зависит от концентрации препарата.

Метаболизм: не подвергается метаболизму. Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты цитохрома Р450.

Выведение: выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока, с периодом полувыведения (Т_½) 0,24 ч и 1,87 ч, соответственно, и 3 фаза - длительная, с конечным Т_1/2 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; через кишечник выводится менее 3%. Общий плазменный клиренс составляет 2,54-7,54 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Установлено, что вариабельность плазменного клиренса у одного и того же пациента и у разных пациентов составляет 36% и 34%, соответственно. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC).

Фармакокинетика в особых группах пациентов:

Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией и нарушением функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: почечный клиренс положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 75±33% от КК, составляющего в среднем 84±29 мл/мин. (диапазон 22-143 мл/мин.) у 64 пациентов, включенных в исследование. Небольшое увеличение AUC0-24, на 30-40%, при нарушении функции почек легкой и умеренной степени, по сравнению с нормой, и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты при нарушении функции почек легкой (клиренс креатинина = 50-80 мл/мин.) и умеренной (клиренс креатинина = 30-50 мл/мин) степени. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой и умеренной степени клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72%, соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина > 84 мл/мин. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 35 мл/мин.) противопоказано из-за повышения риска почечной недостаточности.

• Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция > 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями.
• Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и множественная миелома (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).
• Постменопаузальная форма первичного остеопороза (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и вневертебральных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);
• Сенильная форма первичного остеопороза;
• Вторичный остеопороз;
• Костная болезнь Педжета.

• Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;
• Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
• Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 35 мл/мин);
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты в детском и подростковом возрасте не изучались).

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском. Осторожность следует соблюдать при назначении золедроновой кислоты:

• пациентам с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести,
• пациентам в состоянии тяжелой дегидратации,
• пациентам с сопутствующими онкологическими заболеваниями и химиотерапией в анамнезе,
• пациентам с печеночной недостаточностью,
• пациентам с бронхиальной астмой, вызванной ацетилсалициловой кислотой,
• при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсических эффектов со стороны репродуктивной системы. Потенциальный риск при применении у человека неизвестен. Не известно выделяется ли золедроновая кислота с грудным молоком. Препарат Золерикс® противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Ниже перечислены нежелательные явления (НЯ) по органам и системам с указанием частоты возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 10%), часто (от ≥ 1% до < 10%), нечасто (от ≥ 0,1% до < 1), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%) и частота неизвестна (по данным сообщений в литературе).

При применении у пациентов с метастатическим поражением костей при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе, гиперкальциемией:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек, частота неизвестна - анафилактическая реакция/шок.

Нарушения психики: часто - нарушение сна; нечасто - тревога

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; парестезии; нечасто - головокружение, нарушения вкуса, гипестезия, гиперестезия, тремор; редко - спутанность сознания, частота неизвестна - сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; нечасто - нечеткость зрения, частота неизвестна - увеит, эписклерит, склерит и воспалительные заболевания глазницы.

Нарушения со стороны сердца: редко - брадикардия, частота неизвестна - фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов часто - повышение артериального давления; нечасто - снижение артериального давления, частота неизвестна - снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, кашель, частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия, запор; нечасто - диарея, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенная потливость; нечасто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную), частота неизвестна - крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто - некроз нижней челюсти, мышечные судороги, частота неизвестна - внезапное выраженное ограничение подвижности костей, суставов и/или боль, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушения функции почек; нечасто - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - острофазовая реакция, лихорадка, гриппоподобное состояние (включая общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), периферические отеки, астения; нечасто - реакция в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение концентрации креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; нечасто - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия. Вышеперечисленные НЯ, связанные с применением золедроновой кислоты по указанным показаниям, обычно носят слабовыраженный и транзиторный характер, они могут наблюдаться у трети пациентов, получающих лечение препаратом.

При лечении и профилактике различных видов остеопороза, лечении костной болезни Педжета и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль*, головокружение; нечасто - заторможенность*, парестезия, пониженная чувствительность (встречалась только у пациенток, получавших препарат с целью профилактики постменопаузального остеопороза), сонливость, тремор*, обморок, дисгевзия.

Нарушения стороны органа зрения: часто - гиперемия склеры; нечасто - конъюнктивит, боль в глазах, вертиго, нечеткое зрение (встречалось только у пациенток, получавших препарат с целью профилактики постменопаузального остеопороза); редко - увеит*, эписклерит, ирит*; частота неизвестна - воспаление склеры и глазницы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка*, кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота*, рвота, диарея; нечасто - анорексия*, снижение аппетита, диспепсия*, боль в животе*, сухость во рту, эзофагит*, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота*, запор*, гастрит (у пациентов, получающих глюкокортикостероиды), зубная боль.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, гипергидроз*, зуд, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгии*, миалгии*; боли в костях, боли в спине и конечностях, боль в челюсти и боль в шее (встречались только у пациенток, получавших препарат с целью профилактики постменопаузального остеопороза); нечасто - боль в области шеи, припухание суставов*, мышечные спазмы*, боль в области плечевого пояса, боль в области грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения, слабость в мышцах, скованность в мышцах* и суставах*, артриты, мышечно-скелетные боли, боль в боку (встречалось только у пациенток, получавших препарат с целью профилактики постменопаузального остеопороза); частота неизвестна - остеонекроз челюсти.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение уровня креатинина крови, поллакиурия, протеинурия. Частота неизвестна - почечная недостаточность.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий; нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - повышение артериального давления, внезапное покраснение лица; частота неизвестна - выраженное снижение артериального давления (у пациентов с факторами риска).

Нарушение психики: нечасто - бессонница, тревога (встречалась только у пациенток, получавших препарат с целью профилактики постменопаузального остеопороза). Инфекции и инвазии: нечасто - грипп, назофарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры; часто - гриппоподобный синдром, озноб*, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее недомогание, реакции в месте инфузии; нечасто - периферические отеки, чувство жажды*, острофазные реакции*, боль в груди* (не связанная с заболеваниями сердца); частота неизвестна - дегидратация (развивается вторично по отношению к пост-инфузионным симптомам, таким как лихорадка, рвота, диарея).

*- В отдельных исследованиях, в том числе при применении препаратов золедроновой кислоты с целью профилактики постменопаузального остеопороза, частота данных нежелательных явлений была на порядок выше.

Вышеперечисленные НЯ, связанные с применением золедроновой кислоты по указанным показаниям, как правило, легко или умеренно выраженные и проходят в течение трех дней после появления. При повторном введении препарата выраженность данных НЯ уменьшалась.

В ходе отдельных исследований золедроновой кислоты были зарегистрированы НЯ, частота развития которых в группе препарата была ниже, чем в группе не получавших препарат: покраснение глаз, повышение С-реактивного белка в крови, гипокальциемия, дисгевзия, зубная боль, гастрит, ощущение сердцебиения, реакции в месте введения.

На фоне терапии золедроновой кислотой в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата (частота не установлена): реакции гиперчувствительности, включая в редких случаях бронхообструкцию, крапивницу, ангионевротический отек и отдельные сообщения о развитии анафилактических реакций, в т.ч. анафилактического шока. В редких случаях отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения гемодиализа, или случаи летального исхода, особенно у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, сопутствующая терапия нефротоксическими препаратами, диуретиками или тяжелая дегидратация).

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.