Гидроксихлорохин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Гидроксихлорохин обладает противомалярийными свойствами, и также оказывает проти­вовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или сис­темной красной волчанке (СКВ), остром и хроническом ревматоидном артрите (РА). Ме­ханизм его действия при малярии, красной волчанке и ревматоидном артрите до конца неизвестен.

Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в том числе коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща.

Эффективность при СКВ и РА связывается со следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина:

-повышение внутриклеточного pH приводит к замедлению антигенного ответа и умень­шает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ПСГ). Меньшее количество рецепторов антиген-ГКГ достигает поверхности клетки, что приво­дит к снижению аутоиммунного ответа;

-снижение активности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов;

-снижение концентраций цитокинов IL-1 и IL-6, ведущее к уменьшению клинических и лабораторных показателей аутоиммунного ответа. Так как отсутствует нарушение синте­за интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективным воздействием на цитокины;

-ингибирование пре- и/или пост- транскрипции ДНК и РНК.

Препарат активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Р. vivaxи Р. malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Гидроксихлорохин не действует на гаметы Р. falciparum. Гидроксихлорохин неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Р. falciparum, а также неактивен в отно­шении внеэритроцитарных форм Р. vivax, Р. malariaeи Р. ovaleи поэтому не может преду­предить заражение этими микроорганизмами при его назначении в профилактических це­лях, а также не может предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудите­лями.

После приема внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается. У здоро­вых добровольцев после однократной дозы 400 мг максимальная плазменная концентра­ция гидроксихлорохина достигалась через 1,83 часа и колебалась от 53 до 208 нг/мл. Связь с белками плазмы - 45%. Среднее значение периода полувыведения из плазмы варьирует в зависимости от времени, прошедшего после приема препарата следующим образом: 5,9 часов (от достижения максимальной плазменной концентрации (Сmах) до 10 часов) 26,1 часа (от 10 до 48 часов) и 299 часов (от 48 до 504 часов). В печени он частично превраща­ется в активные этилированные метаболиты. Неизмененный препарат и его метаболиты хорошо распределяются в организме. Объем распределения составляет 5-10 л/кг. Препа­рат накапливается в тканях с высоким уровнем обмена (в печени, почках, легких, селезен­ке - в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз; ЦНС, эритроци­тах, лейкоцитах), а также в сетчатке глаза и тканях, богатых меланином. Гидроксихлоро­хин и его метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени с желчью. Выделение препарата медленное, терминальный период полувыведения составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). За 24 часа с мочой выводится 3 % от вве­денной дозы препарата.

Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер и в незначительных количест­вах обнаруживается в грудном молоке.

Малярия (за исключением хлорохин-резистентных штаммов Р. falciparum):профилактика и купирование острых приступов малярии, вызванной Plasmodiumvivax, Р. ovaleи Р. malariae,а также чувствительными штаммами Р. falciparum;радикальное лечение маля­рии, вызванной чувствительными штаммами Р. Falciparum;ревматоидный артрит; юве­нильный ревматоидный артрит; красная волчанка (системная и дискоидная); фотодерма­тит.

Гиперчувствительность к гидроксихлорохину и к производным 4-аминохинолина или к другим компонентам препарата.

Ретинопатия (в том числе макулопатия в анамнезе).

Детский возраст при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов).

Детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с "идеальной" массой тела менее 31 кг).

Беременность (см. "Беременность и лактация").

При зрительных расстройствах (снижение остроты зрения, нарушение цветового зре­ния, сужение полей зрения), одновременном приеме препаратов, способных вызывать неблагоприятные офтальмологические реакции (опасность прогрессирования ретино­патии и зрительных расстройств).

При гематологических заболеваниях (в том числе и в анамнезе).

При неврологических заболеваниях, психозах (в том числе и в анамнезе).

При поздней кожной порфирии (риск обострения), псориазе (риск усиления кожных проявлений заболевания), одновременном приеме препаратов, способных вызывать кожные реакции.

При почечной недостаточности и/или печеночной недостаточности, гепатите, одно­временном приеме препаратов, способных неблагоприятно влиять на функцию печени и/или почек (при тяжелых нарушениях функции почек или печени доза должна под­бираться под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина).

При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

При желудочно-кишечных заболеваниях.

При гиперчувствительности к хинину (возможность перекрестных аллергических ре­акций).

При нарушении проводимости сердца (блокада ножек пучка Гиса/атриовентрикулярная блокада) и при гипертрофии обоих желудочков.

При кардиомиопатии.

Из-за риска развития гипогликемии препарат следует назначать с осторожностью па­циентам как принимающим, так и не принимающим гипогликемические препараты (см. разделы "Побочное действие", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").

Гидроксихлорохин проникает через плаценту. В отношении его применения во время бе­ременности данные ограничены. Следует отметить, что 4-аминохинолины в терапевтиче­ских дозах могут вызывать внутриутробные повреждения центральной нервной системы, в том числе слухового нерва (нарушения со стороны слуха и вестибулярного аппарата, врожденная глухота), кровоизлияния в сетчатку глаза и аномальную пигментацию сетчат­ки.

Следует тщательно взвешивать необходимость применения препарата во время кормления грудью, так как показано, что он в небольших количествах выделяется в материнское мо­локо, а маленькие дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов.

Частота нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (определить частоту возникновения нежелательной реакции не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - угнетение костномозгового кроветворения, анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; частота неизвестна - гипогликемия, возможность обострения порфирии.

Нарушения психики: часто - аффективная лабильность; нечасто - нервозность; частота неизвестна - психозы, суицидальное поведение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение; частота неизвестна - судороги, экстрапирамидные расстройства, такие как мышечная дистония, дискинезия и тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, связанная с нарушением аккомодации, являющимся дозозависимым и обратимым; нечасто - ретинопатия с изменениями пигментации и дефектами полей зрения. В случае своевременной отмены препарата эти явления обратимы. Если же состояние остается недиагностированным и поражения сетчатки продолжают развиваться, то возможен риск их прогрессирования даже после отмены препарата. Изменения сетчатки вначале могут быть бессимптомными или проявляться скотомами парацентрального или перицентрального типов, преходящими скотомами и нарушениями цветового зрения. Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения зрения, как появление ореолов, нечеткость зрения или фотофобия. Эти изменения могут быть преходящими или являются обратимыми. Частота неизвестна - макулопатия и макулярная дегенерация, которые могут быть необратимыми.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; частота неизвестна - потеря слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - кардиомиопатия, которая может привести к сердечной недостаточности и, в некоторых случаях, к летальному исходу. Обнаружение нарушений проводимости сердца (таких как блокады ножек пучка Гиса/нарушения атриовентрикулярной проводимости) и гипертрофии обоих желудочков может свидетельствовать о хронической кардиальной токсичности. При отмене препарата возможно обратное развитие этих изменений.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота; часто - диарея, рвота. Эти симптомы обычно проходят сразу же после снижения дозы или отмены препарата.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонения от нормы функциональных "печеночных" проб; частота неизвестна - фульминантная печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто: изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос и алопеция (эти изменения обычно быстро проходят после прекращения лечения); частота неизвестна - буллезная сыпь включая мультиформную эритему; синдром Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз; фотосенсибилизация; эксфолиативный дерматит; лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESSсиндром); острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). ОГЭП необходимо отличать от псориаза, хотя гидроксихлорохин и может провоцировать обострение псориаза. ОГЭП может сопровождаться повышением температуры и гиперлейкоцитозом. После отмены препарата исход обычно благоприятный.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - сенсорно-моторные нарушения; частота неизвестна - миопатия скелетных мышц или нейромиопатия, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных мышечных групп (миопатия может быть обратимой после отмены препарата, но для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев), подавление сухожильных рефлексов и снижение нервной проводимости.